Orígenes
CARRA se fundó en 2002 con la misión de mejorar la atención a los niños con enfermedades reumáticas mediante el fomento y la realización de investigación clínica y traslacional de alta calidad. Desde su fundación, CARRA ha crecido hasta contar con 460 miembros en Estados Unidos y Canadá, entre los que se encuentran 257 reumatólogos pediátricos con una formación de becario suficiente para optar a la certificación del American Board of Pediatrics o del Royal College of Physicians and Surgeons of Canada, respectivamente. En 2014, CARRA pasó a ser reconocida legalmente en los Estados Unidos como una organización científica sin ánimo de lucro bajo el nombre de «CARRA Inc.» .
El Registro CARRA inicial (ahora denominado «CARRA Legacy Registry») se estableció en 2009 gracias a la financiación de los National Institutes of Health . Esta financiación estableció el marco organizativo, de investigación clínica e informático para un registro nacional de 60 centros y permitió el desarrollo de un estudio observacional prospectivo multicéntrico de niños con una amplia variedad de afecciones reumáticas definidas. Durante su funcionamiento desde 2010 hasta 2014, el Registro CARRA Legacy inscribió con éxito el mayor número de pacientes de reumatología pediátrica con seguimiento prospectivo hasta la fecha: 9.587 participantes, incluyendo 6.607 con AIJ, 1.217 con LESc y 688 con DMJ. Los datos del Legacy Registry fueron analizados y presentados en varias publicaciones revisadas por pares.
Para crear una infraestructura de registro escalable para la recopilación segura de datos y el intercambio de datos de investigación, el Legacy Registry combinó mecanismos establecidos para la recopilación de datos electrónicos basados en la web con enfoques nuevos e innovadores para el intercambio de datos . El Legacy Registry también apoyó una sólida iniciativa de formación para los investigadores y coordinadores de investigación de los centros, ayudando a crear una infraestructura para la investigación en los centros del Registro y a promover una cultura general de participación universal en la investigación.
A pesar del evidente éxito del Legacy Registry de CARRA, hubo limitaciones debido a los procedimientos de recogida de datos. Los participantes del Registro de Herencia representaban una muestra de conveniencia y la generalización de los datos era difícil de evaluar. Se recogió un conjunto parsimonioso de elementos de datos para demostrar la viabilidad de la nueva infraestructura, y no se incluyó información detallada sobre la medicación. Debido a la limitación de la financiación, la recogida de datos de las visitas de seguimiento cada 6 meses no fue sistemática. Por lo tanto, no fue posible realizar análisis detallados e imparciales de la seguridad y la eficacia de la medicación.
No obstante, el Registro Legacy demostró con éxito las capacidades y la infraestructura de la red CARRA para inscribir y recopilar datos longitudinales sobre un gran número de participantes con enfermedades reumáticas pediátricas. Esto proporcionó la base de una plataforma adecuada para llevar a cabo la farmacovigilancia posterior a la comercialización, aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), así como una rigurosa investigación de eficacia comparativa. Con el fin de cumplir con las nuevas misiones y dar cabida a nuevas fuentes de financiación, el Registro Legacy cerró la inscripción y el seguimiento en octubre de 2014. Posteriormente, en julio de 2015, se inscribieron los primeros sujetos con AIJ en el nuevo Registro CARRA.
Objetivos
El objetivo principal del Registro CARRA es recopilar prospectivamente datos esenciales para evaluar la seguridad de los agentes terapéuticos en niños, adolescentes y adultos jóvenes con enfermedades reumáticas de inicio en la infancia. El concepto de un registro basado en la enfermedad (y no en el fármaco) para la farmacovigilancia ganó un importante impulso inicial en mayo de 2009, cuando la FDA celebró un taller público sobre el desarrollo de un registro observacional consolidado de reumatología pediátrica. En los años siguientes, todas las partes interesadas reconocieron cada vez más que el modelo histórico de registros prospectivos individuales basados en medicamentos para cada nuevo agente terapéutico era insostenible e inadecuado debido a varios desafíos . En primer lugar, la competencia por la inscripción de sujetos entre los registros individuales basados en fármacos creó dificultades para reclutar un número adecuado de pacientes de comparación. En segundo lugar, los historiales de medicación dinámicos y complejos hacían inverosímil la asignación de pacientes a un único registro. Además, el tamaño de las muestras y la duración del seguimiento longitudinal en los registros existentes basados en fármacos eran en general demasiado pequeños para detectar acontecimientos poco frecuentes pero importantes.
El Registro CARRA tiene múltiples objetivos secundarios, incluyendo la documentación del curso clínico y los patrones de tratamiento farmacológico de los pacientes a lo largo del tiempo, la evaluación de los resultados clínicos (incluyendo los resultados informados por los pacientes) asociados con el uso de agentes terapéuticos, y la evaluación de factores distintos del tratamiento farmacológico que están asociados con los resultados específicos de la enfermedad. La adición de la recogida de bioespecímenes específicos a la recogida de datos del Registro permitirá realizar estudios traslacionales de la patogénesis de la enfermedad y de la respuesta a la terapia.
Sitios clínicos
Los sitios del Registro CARRA están compuestos por consultas de reumatología pediátrica que contienen al menos un reumatólogo pediátrico activo miembro de CARRA y están ubicados en todo Estados Unidos y Canadá.
Procedimientos de inscripción
Los participantes potenciales se reclutan en los sitios clínicos activados del Registro CARRA. Los criterios generales de inclusión en el Registro CARRA son sencillos: inicio de la enfermedad reumática antes de los 19 años (16 años en el caso de la AIJ) y edad actual inferior a 21 años. Sin embargo, las limitaciones de recursos limitaron inicialmente la inscripción a los niños diagnosticados de AIJ. Además, para facilitar los estudios de cohorte dentro de la base de datos del Registro, hubo una inscripción preferente (producida a través de pagos por paciente a los centros) de niños recién diagnosticados en los 6 meses anteriores o recién iniciados en la terapia con metotrexato o un agente biológico. Más recientemente, los niños con AIJ sistémica o con antecedentes de artritis en 5 o más articulaciones acumuladas también fueron inscritos preferentemente. La inscripción de niños con LES comenzó en marzo de 2017, y la inscripción de niños con JDM y esclerodermia localizada y esclerosis sistémica está prevista para más adelante en 2017.
El Registro fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) de la Universidad de Duke y cada centro participante obtuvo la aprobación local de la IRB. Catorce centros utilizan un modelo de IRB dependiente en el que su IRB local ha cedido la revisión al IRB de Duke. Los investigadores y coordinadores de investigación de los centros dan su consentimiento a la participación de los pacientes elegibles de la forma habitual. La opción de consentimiento informado electrónico mediante un dispositivo de tableta interactivo comenzará en 2017. Los participantes del Registro aceptan proporcionar los resultados reportados por los pacientes/padres en cada visita del Registro y ser contactados por teléfono en caso de interrumpir la atención médica regular en un sitio del Registro CARRA (por ejemplo, la transición a un proveedor de atención reumatológica para adultos). Los datos recogidos anteriormente de los antiguos participantes en el Registro pueden vincularse a los datos del nuevo Registro CARRA utilizando el número de identificación del Registro CARRA Legacy proporcionado por el centro. Los participantes también aceptan la posible vinculación de sus datos a fuentes de datos externas (por ejemplo, registros de cáncer) con protección de su identidad personal. El Registro CARRA mantiene dos bases de datos para estos fines: una con un conjunto limitado de datos de investigación disponible para los investigadores autorizados, y una segunda base de datos separada que contiene identificadores personales e información de contacto, que sólo puede ser vista por el centro del participante que ha dado su consentimiento y por el personal «honest broker» del centro de llamadas de coordinación de datos. Este arreglo proporciona un amortiguador aprobado por el IRB entre los datos para la investigación y los datos para el contacto con los participantes. Los participantes también tienen la opción de dar su consentimiento para la futura recogida de bioespecímenes.
Recogida de datos
Los datos se recogen en el contexto de la atención clínica rutinaria, pero actualmente no pueden cargarse directamente desde una historia clínica electrónica. CARRA paga a los centros por cada visita con entrada de datos completa, y la mayoría de los centros emplean un coordinador de investigación. La Tabla 1 enumera los datos de referencia recogidos en el momento de la inscripción. Estos mismos elementos de datos se recogen o actualizan en las visitas de seguimiento posteriores que se producen aproximadamente cada 6 meses como parte de la práctica clínica habitual. Los datos de seguimiento también se recogen al iniciar el tratamiento con metotrexato o un agente biológico, independientemente de que esto ocurra en una visita de seguimiento rutinaria de 6 meses. Hay un solapamiento significativo entre los elementos de datos del Registro actual y los del Registro Legacy; sin embargo, el Registro actual recoge además resultados de laboratorio, información detallada sobre el uso de la medicación, evaluaciones clínicas adicionales y más resultados comunicados por los pacientes. CARRA puede proporcionar detalles precisos sobre los elementos de datos a los posibles colaboradores que lo soliciten. Como se muestra en la Tabla 1, múltiples medidas derivadas, incluyendo la respuesta pediátrica y la exacerbación de la enfermedad del Colegio Americano de Reumatología (ACR) , la puntuación de la actividad de la enfermedad de la artritis juvenil (JADAS) , y la definición provisional del ACR de enfermedad inactiva , pueden determinarse a partir de los datos recogidos en cada visita del Registro.
Además de las medidas clínicas estándar y los antecedentes recogidos en cada seguimiento, el Registro CARRA recoge sistemáticamente datos sobre eventos de seguridad, específicamente eventos adversos graves (SAE) y eventos de especial interés (ESI). Los EAE se definen según los criterios estándar utilizados por la FDA y otros organismos. Los ESI son acontecimientos definidos por el protocolo, preespecificados, de especial preocupación e interés debido a una posible asociación con nuevos agentes terapéuticos, pero que podrían no cumplir la definición de un SAE. Algunos ejemplos de ESI son la neuritis óptica y la tuberculosis. Los datos sobre los acontecimientos de seguridad se comunican tan pronto como los descubren los investigadores del Registro CARRA, independientemente del tiempo transcurrido desde la última entrada de datos. Los datos se introducen mediante un formulario estándar que incluye información detallada sobre el inicio del acontecimiento, los estudios de diagnóstico, el tratamiento y el resultado del acontecimiento y la medicación reciente. Los códigos MedDRA se asignan a todos los SAE y ESI de forma centralizada en el centro de coordinación de datos por especialistas en codificación clínica. Se obtiene documentación adicional de los eventos de seguridad, como los resúmenes de alta hospitalaria o los informes de patología, para aumentar la especificidad y la precisión de cualquier evento de seguridad raro identificado.
Resultados informados por los pacientes
Hay un creciente reconocimiento de la importancia de los resultados informados por los pacientes (PROs) como valiosos puntos finales del estudio. Como se muestra en la Tabla 1, el Registro CARRA recoge las evaluaciones de la enfermedad de los pacientes y/o de sus padres, así como las medidas PROMIS® pertinentes, como la medida de salud global pediátrica (PGH-7). En 2017 se inició la recopilación electrónica de PROs en las sedes del Registro mediante dispositivos de tableta, con la opción de que los participantes en la investigación también envíen PROs electrónicamente entre los encuentros clínicos utilizando su propio dispositivo móvil en casa.
Como organización miembro del Consorcio «Patients, Advocates and Rheumatology Teams Network for Research and Service» (PARTNERS) financiado por el PCORI, el Registro CARRA apoya el reencuentro con los participantes del Registro para la recopilación de PROs nuevos y/o de seguimiento. PARTNERS también utiliza la infraestructura informática del Registro para albergar los datos fenotípicos asociados y de los PRO aportados por otras organizaciones de PARTNERS, lo que hace que estos datos estén disponibles para su consulta simultánea y federada en todas las fuentes de datos aportadas.
Introducción y validación de datos
El centro de coordinación de datos del Registro es el Duke Clinical Research Institute (DCRI). El personal del DCRI ha formado a todos los centros clínicos en las prácticas adecuadas para la recogida de datos siguiendo los procedimientos operativos estándar. Los datos se introducen mediante una interfaz basada en la web con controles de validez y consistencia programados. Si posteriormente se identifican datos incompletos o inexactos, se envían solicitudes de aclaración de datos a los centros hasta que se resuelven los problemas y se completan todos los datos requeridos. Para garantizar el pleno cumplimiento de la normativa de la FDA sobre el uso aceptable de los registros electrónicos para los ensayos clínicos (es decir, el cumplimiento del 21 CFR Parte 11), se mantienen registros de auditoría detallados para todas las entradas relevantes o revisiones posteriores de los datos.
Seguimiento a largo plazo
El Registro CARRA tiene la intención de recoger datos durante un mínimo de 10 años para cada paciente inscrito. Los participantes siguen aportando datos en un centro del Registro CARRA mientras sigan recibiendo atención allí. Si los pacientes inscritos dejan de recibir atención en un centro del Registro (por ejemplo, debido a un traslado geográfico o al abandono de la atención pediátrica) su seguimiento posterior se transfiere a un centro de llamadas del Registro centralizado en el DCRI para maximizar la posibilidad de mantener el contacto a largo plazo y la recopilación de datos longitudinales de cada participante. El centro de llamadas telefónicas se pone en contacto individualmente con cada participante y continúa recogiendo los datos informados por los pacientes sobre el uso de la medicación, la actividad de la enfermedad, los PRO y los eventos de seguridad. Este enfoque ha tenido éxito en otros grandes estudios de observación a largo plazo llevados a cabo por el DCRI.
Estudios de farmacovigilancia
CARRA Inc. como patrocinador del Registro CARRA, ha establecido acuerdos con empresas farmacéuticas para reunir conjuntos de datos clínicos con capacidad para detectar señales de seguridad de farmacovigilancia, a la vez que se satisfacen los compromisos y requisitos posteriores a la comercialización con las autoridades reguladoras, como la FDA. Actualmente, CARRA tiene acuerdos activos para estudiar la seguridad de canakinumab (Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza) en niños con AIJ sistémica y tocilizumab (Roche Pharmaceuticals, Basilea, Suiza) en niños con AIJ de curso poliarticular. CARRA mantiene la propiedad de todos los datos del Registro, así como la plena independencia científica y el derecho de publicación.
Subestudios
Uno de los principios organizativos del Registro CARRA ha sido la capacidad de añadir fácilmente nuevos subestudios modulares superpuestos a la infraestructura del registro existente. Con la financiación del NIAMS/NIH, se desarrollaron, estandarizaron y publicaron múltiples Planes de Tratamiento de Consenso (PTC) específicos para cada enfermedad al mismo tiempo que se iniciaba el Registro CARRA. Tras el éxito del estudio piloto de los PTC de la AIJ sistémica financiado por la Arthritis Foundation, se obtuvo financiación de Genentech para llevar a cabo un estudio a gran escala titulado «Opciones de primera línea para el tratamiento de la AIJ sistémica (FROST)» y la inscripción comenzó en 2016. Un estudio de diseño similar de los PTC de la AIJ poliarticular, titulado «Start Time Optimization in Polyarticular JIA (STOP-JIA)» y financiado por el PCORI está inscribiendo actualmente a los participantes. La recogida de bioespecímenes complementarios para los estudios traslacionales ha sido financiada de forma independiente para ambos estudios: STOP-JIA por la Arthritis Foundation y CARRA; y FROST por la Systemic JIA Foundation. Aparte de los estudios basados en el CTP, se ha completado un estudio modular para pilotar la devolución de los resultados de la investigación a los pacientes (NIH/NLM), y está en marcha un nuevo estudio para validar los PRO entre los niños con AIJ y LES de inicio infantil (NIH/NIAMS). Estos estudios representan el primero de muchos subestudios observacionales modulares previstos para el Registro CARRA.
Estudios de intervención
Se están desarrollando estudios de intervención que aprovechan la infraestructura del Registro CARRA y utilizan el Registro CARRA para la recogida de datos. Podrían incorporarse tanto estudios explicativos/de eficacia (por ejemplo, un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo) como estudios pragmáticos/de eficacia (por ejemplo, un gran estudio aleatorizado por grupos de dos estándares de atención). Además de las eficiencias proporcionadas por la infraestructura del Registro, hay otros beneficios potenciales de llevar a cabo estudios de intervención de un subconjunto de pacientes inscritos en el Registro. La evolución de la enfermedad y los resultados de los pacientes que cumplen los criterios de inclusión del estudio de intervención pero que no están inscritos en el subestudio pueden observarse en el Registro, lo que permite conocer la validez externa y la generalización de los resultados del estudio de intervención. Además, los sujetos del estudio de intervención permanecerán en el Registro tras la conclusión del estudio, lo que ayudará en gran medida a la evaluación de los efectos a largo plazo de la intervención.
Recogida de bioespecímenes
Inicialmente se recogerán bioespecímenes de los pacientes inscritos en los subestudios financiados para investigar los objetivos específicos del estudio traslacional; actualmente se están recogiendo plasma, suero, sangre completa y ARN para los estudios STOP-JIA y FROST CTP. Los objetivos futuros incluyen la recogida de bioespecímenes de todos los participantes en el Registro y la creación de un biorrepositorio CARRA para poner las muestras a disposición de los investigadores.
Compartición de datos
El Registro CARRA utiliza una infraestructura de datos que proporciona a cada centro participante acceso completo a todos los datos que sus investigadores aportan a la red, así como la posibilidad de que cada investigador del Registro realice consultas agregadas y desidentificadas de los datos alojados en todos los centros de la red. Además, el acceso a los datos se proporciona de forma escalonada, lo que permite a los investigadores autorizados consultar los resultados de múltiples estudios CARRA y fuentes de datos a lo largo del tiempo, a la vez que se filtran los identificadores de los pacientes según los permisos del investigador. Las consultas específicas pueden devolver datos completos y longitudinales sobre los individuos que participan en diferentes estudios.
CARRA ha formulado políticas estandarizadas para el intercambio de datos y bioespecimenes (https://carragroup.org/policies_templates) y ha lanzado una plataforma en línea para que los investigadores soliciten y sigan el progreso de sus solicitudes de intercambio de datos y bioespecimenes. Las políticas de intercambio de datos existentes están diseñadas para un amplio acceso a los datos, a la vez que proporcionan mecanismos formales que fomentan la colaboración en lugar de la competencia por parte de los investigadores, garantizando oportunidades y un trato equitativo para que los investigadores experimentados, los profesores noveles y los becarios puedan llevar a cabo sus intereses de investigación, y dando prioridad al acceso a los datos a los colaboradores activos del Registro, independientemente del tamaño del centro. El acceso a los datos y a las bio-muestras no está restringido a los centros del Registro CARRA.
Apoyo financiero
El Registro CARRA es propiedad y está apoyado por CARRA Inc. La Arthritis Foundation apoya financieramente a CARRA Inc., incluyendo una importante financiación para el funcionamiento del Registro CARRA. CARRA Inc. recibe fondos de las empresas farmacéuticas a cambio del acceso a conjuntos predefinidos de datos de vigilancia de la seguridad tras la comercialización. La financiación independiente de otros estudios y subestudios del Registro ayuda a sufragar los costes generales de infraestructura del Registro.
Liderazgo
El Registro CARRA está supervisado por un Comité Ejecutivo (Presidente, Vicepresidente, Director Científico, Gerente de Operaciones de Investigación de CARRA y líder del proyecto DCRI) que recibe apoyo salarial de CARRA. Para desarrollar la experiencia en los aspectos operativos y científicos del Registro y facilitar la planificación de la sucesión, CARRA patrocina prácticas de investigación en el Registro de un año de duración para reumatólogos pediátricos que hayan completado su formación clínica.