El efecto del tiempo de isquemia fría sobre la función retardada del injerto y el rechazo agudo en el trasplante renal Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C

Resumen

El objetivo de este estudio es evaluar el impacto del tiempo de isquemia fría (CIT) en la función retardada del injerto (DGF) y el rechazo agudo (AR) entre los receptores de trasplantes renales de donantes fallecidos. Se analizaron retrospectivamente las historias clínicas de 111 pacientes sometidos a trasplante renal de donante fallecido entre noviembre de 1994 y julio de 2009. Se observó FGD en el 54% de los pacientes y la prevalencia de RA en el primer año tras el trasplante fue del 9,9%. La incidencia de FGD fue mayor entre los pacientes con un CIT más largo. No hubo correlación entre el CIT y los episodios de RA. El mayor peso corporal de los receptores y los donantes, los antecedentes de transfusión sanguínea previa y la edad avanzada del donante se relacionaron con el FGD. Los pacientes con FGD presentaban mayores niveles de creatinina sérica en el primer, tercer y quinto año. Hubo una correlación negativa entre el peso corporal del receptor y el aclaramiento de creatinina en el primer año. El CIT tiene un papel importante en el desarrollo del FGD como factor de riesgo modificable. Además, los donantes de edad avanzada y mayor peso corporal, así como los receptores con mayor peso corporal y antecedentes de transfusiones de sangre, corren el riesgo de desarrollar FGD. La prevención del DGF puede ayudar a mejorar la función del injerto en el primer, tercer y quinto año y acortar la estancia hospitalaria.

Cómo citar este artículo:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. El efecto del tiempo de isquemia fría en la función retardada del injerto y el rechazo agudo en el trasplante renal. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25:960-6

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Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. El efecto del tiempo de isquemia fría en el retraso de la función del injerto y el rechazo agudo en el trasplante de riñón. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014 ;25:960-6. Disponible en: https://www.sjkdt.org/text.asp?2014/25/5/960/139865

Introducción

El tiempo de isquemia fría (CIT) tiene un papel crucial en el éxito del trasplante renal de donantes fallecidos. El rechazo agudo (RA) y el retraso en la función del injerto (DGF) son dos factores importantes que deben evitarse en el período inicial posterior al trasplante. La FDI se ha definido como la necesidad de diálisis en la primera semana después del trasplante. La prevalencia de la FGD varía entre el 10% y el 40%, y se ve afectada por factores tanto inmunológicos como no inmunológicos. En los receptores con FGD se observan menores tasas de supervivencia del injerto y una peor función del mismo.

La RA se define como un ataque inmunológico contra el injerto después del trasplante. Aunque la prevalencia de la RA ha disminuido del 50% al 10-15% con el uso de nuevos agentes inmunosupresores durante la última década, sigue siendo un problema importante para la función del injerto en periodos tempranos y tardíos.
La relación entre el CIT y el FGD se ha demostrado previamente, pero la relación entre el CIT y la RA sigue siendo controvertida. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto del CIT sobre el FGD y la RA después del trasplante renal de donante fallecido. Además, evaluamos el efecto del CIT, la RA y la FDG en la función del injerto al año, a los tres y a los cinco años después del trasplante, lo que hace que este estudio sea especialmente importante.

Materiales y métodos

Selección de pacientes
De octubre de 1994 a junio de 2009, 188 pacientes se sometieron a un trasplante renal de donante fallecido en el Hospital de Investigación de Izmir Tepecik, Turquía. Se excluyeron del estudio los trasplantes multiorgánicos (n = 5), los trasplantes subsiguientes (n = 6), los trasplantes de donantes no cardiacos (n = 2), los pacientes con conversión de inhibidores de la calcineurina (ICN) a inhibidores de la m-tor (n = 24) y aquellos con datos insuficientes (n = 40). Con la ayuda de estos criterios de exclusión, pudimos centrarnos en una cohorte homogénea. Se revisaron retrospectivamente un total de 111 receptores y los historiales de sus donantes. Este estudio fue aprobado por el comité ético local del Hospital de Investigación de Tepecik y se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki.
Recuperación de órganos e inmunosupresión
La selección de los donantes fue realizada por el Sistema Nacional de Coordinación de Trasplantes de Órganos y Tejidos. Todos los riñones se extrajeron de donantes fallecidos con latidos convencionales y con diagnóstico de muerte cerebral. Se utilizó una técnica quirúrgica estándar para la obtención de órganos y sólo se utilizó el almacenamiento en frío como método de conservación. La solución de la Universidad de Wisconsin (UW) fue el único líquido de preservación utilizado durante todo el período del estudio.
Aunque no es un protocolo aceptado, la globulina antitimocítica (ATG) se utilizó generalmente en pacientes con >3 desajustes HLA, edad del donante >60 años y CIT >24 h. Otros pacientes recibieron bloqueadores de los receptores de IL-2 (basiliximab o daclizumab) para la terapia de inducción. Así, la ATG se utilizó en el 29% de los sujetos, los bloqueadores de los receptores de la IL-2 en el 44,9% y la combinación de ATG y bloqueadores de los receptores de la IL-2 se utilizó como tratamiento de inducción en el 26,1% de los sujetos. El primer día del trasplante se administraron altas dosis de esteroides (dos dosis de 250 mg) a todos los receptores. La dosis de prednisolona se redujo gradualmente hasta 5 mg diarios, y la mayoría de los pacientes dejaron de tomarla al final del primer año. Para el tratamiento de mantenimiento se utilizaron antimetabolitos y agentes inhibidores de la calcineurina (CNI) (ciclosporina y tacrolimus). Los niveles sanguíneos objetivo de ciclosporina y tacrolimus fueron de 250-350 ng/mL y 10-15 ng/mL, respectivamente, durante los primeros seis meses después del trasplante y de 100-175 ng/mL y 6-10 ng/mL, respectivamente, a partir de entonces.

Datos del receptor y del donante
Se analizaron la edad del receptor, el sexo, el peso, el índice de masa corporal (IMC), el número de incompatibilidades HLA, la duración en diálisis, el FGD, la RA, los niveles de hemoglobina preoperatoria y los niveles de creatinina sérica al primer, tercer y quinto año y el aclaramiento de creatinina al primer y quinto año. Se registraron la edad del donante, el sexo, el peso, la incompatibilidad HLA y el CIT.
CIT
Se definió como la duración entre el inicio del almacenamiento en frío y la reperfusión del injerto. El CIT se agrupó en 0-10 h, 10-20 h, 20-30 h y más de 30 h para su análisis.
DGF
Se definió como la necesidad de diálisis en la primera semana tras el trasplante.
AR
Se realizó una biopsia de aloinjerto para evaluar los episodios de rechazo. Sólo se incluyeron en este estudio los casos probados por biopsia. En nuestra clínica, las biopsias de protocolo se realizan de forma rutinaria en el sexto mes después del trasplante (se inició en 2004). Además, se realizó una biopsia diagnóstica para los casos de sospecha de rechazo. La primera opción para el tratamiento de la RA fue tres bolos de 500 mg de metilprednisolona. Para el tratamiento de los rechazos resistentes a los esteroides se utilizó ATG (dosis de 1-1,5 mg/kg durante 3-7 días).
Los aclaramientos de creatinina al primer y quinto año
Los aclaramientos de creatinina se calcularon utilizando la edad del receptor, el sexo, el peso y el nivel de creatinina sérica según la fórmula de Cockroft-Gault.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó mediante el programa informático SPSS (v. 13 para windows). Se utilizó la prueba de chi-cuadrado y la prueba t de Student para las variables cuantitativas y para las variables continuas, respectivamente. Para el análisis de las variables con distribución anormal se utilizó la prueba U de Mann-Whitney (dos muestras) o la prueba de Kruskal-Wallis (más de dos muestras). En los análisis de regresión logística se consideraron las siguientes covariables: Edad del receptor y del donante, CIT, número de incompatibilidades HLA, DGF (ausente frente a presente) y AR (ausente frente a presente). Las variables cuantitativas se expresan como media ± desviación estándar. El nivel de significación se acepta a P <0,05.

Resultados

La edad media del receptor y del donante fue de 35,2 ± 12 y 34 ± 18,7 años, respectivamente. El 65,7% de los receptores y el 69,3% de los donantes eran varones. Los datos demográficos y las variables relacionadas con el trasplante de los donantes y los receptores se resumen en .

Tabla 1: Datos demográficos del receptor y del donante. Haga clic aquí para ver

CIT
La media del CIT fue de 14,6 ± 5,6 h (mínimo 4,5 h; máximo 33 h). La distribución de los pacientes según el CIT fue: <10 h (n = 23), 10-20 h (n = 65), 20-30 h (n = 14) y >30 h (n = 2). El número de donantes con CIT inferior a 20 h fue de 88 (84,6%). El número de donantes con CIT de 10-20 h fue de 65 (62,5%).
Un CIT más corto se relacionó con una menor incidencia de FGD (p = 0,018). Cuando se dividió el CIT en grupos, la prevalencia de FGD fue del 47,8%, 51,6%, 73,3% y 100% en los grupos de 10 h, 10-20 h, 20-30 h y más de 30 h, respectivamente. Aunque la incidencia de FGD fue mayor en los grupos de CIT de 20-30 h y más de 30 h, estas cifras no fueron estadísticamente significativas (P = 0,215).
Aunque los niveles de creatinina sérica fueron mayores y el aclaramiento de creatinina fue menor en los receptores del grupo de CIT de 20-30 h y más de 30 h, no fueron estadísticamente significativos (P = 0,344, P = 0,187, P = 0.295, P = 0,731 y P = 0,606).

Tabla 2: El impacto del tiempo de isquemia fría en la función retardada del injerto y en los episodios de rechazo agudo. Haga clic aquí para ver

La relación de la estancia hospitalaria con el CIT mostró que se observó una mayor estancia hospitalaria en los pacientes con un CIT más largo (P = 0,012). La estancia hospitalaria fue especialmente más larga en los pacientes con CIT superior a 20 h (p = 0,014).
DGF
DGF se observó en el 54,8% de los receptores (n = 57), con una duración media de 7,8 días. La media del CIT fue de 15,9 ± 6,2 h y 13,3 ± 4,6 h en los pacientes con y sin FGD, respectivamente. La correlación entre el CIT y el FGD fue estadísticamente significativa (p = 0,018).
Al comparar el FGD con la RA, la incidencia de la RA en el grupo con FGD positivo fue del 8,6%, mientras que fue del 4,2% en el grupo con FGD negativo (p = 0,358). Un mayor IMC del receptor, el peso del receptor y del donante y los antecedentes de transfusiones de sangre estaban relacionados con el desarrollo de FGD (P = 0,168, P = 0,01, P = 0,009 y P = 0,036). La incidencia de FGD fue mayor en las parejas de donantes y receptores de edad avanzada (P = 0,002 y P = 0,415). No hubo correlación con el número de incompatibilidades HLA y el aclaramiento de creatinina preoperatorio del receptor (P = 0,172 y P = 0,234). La estancia hospitalaria fue de 19 ± 6 días y 13 ± 6 días en los pacientes con y sin antecedentes de FGD, respectivamente (p = 0,001).
Los valores de creatinina sérica al primer, tercer y quinto año tras el trasplante fueron menores en los pacientes sin FGD (p = 0,001, p = 0,001 y p = 0,014). Asimismo, se observaron niveles más altos de aclaramiento de crea-tinina en el primer y quinto año tras el trasplante en los receptores sin FGD (P = 0,132, P = 0,290).

AR
Siete receptores (9,9%) tuvieron episodios de RA durante el primer año tras el trasplante. Sólo se observó la pérdida de un injerto debido a episodios de RA. Otros respondieron al tratamiento de la RA. El CIT, los antecedentes de transfusión sanguínea del receptor, el número de incompatibilidades HLA, la selección del tratamiento de inducción, la edad del receptor y del donante, el peso del receptor y del donante, el IMC del receptor (evaluado para los datos de 52 casos) y también las enfermedades comórbidas (hipertensión: 12, diabetes mellitus: 5, enfermedad cardiovascular: 1, enfermedad pulmonar obstructiva crónica: 1, hepatitis B: 2) no influyeron en la aparición de RA. Asimismo, la RA no estaba relacionada con el aclaramiento de creatinina al año y a los cinco años, ni con los niveles de creatinina sérica al año, a los tres y a los cinco años. La prevalencia de episodios de RA fue mayor en los pacientes con FGD, pero estos datos no fueron estadísticamente significativos (p = 0,358). No hubo diferencias demostrables en la prevalencia de RA entre los receptores tratados con IL-2Ra o ATG como tratamiento de inducción (P >0,05).
Factores que afectan a la creatinina sérica y al aclaramiento de creatinina
El aclaramiento medio de creatinina al primer y quinto año fue de 69 ± 21 mL/min/1,76 m 2 (mín. 19, máx. 133) y de 66 ± 21 mL/min/1,76 m 2 (mín. 22, máx. 138), respectivamente. Los niveles de creatinina sérica al primer, tercer y quinto año después del trasplante se vieron significativamente influidos por el FGD (P = 0,001, P = 0,001 y P = 0,014). La edad avanzada del donante se asoció a un menor aclaramiento de creatinina en el primer y quinto año tras el trasplante (p = 0,012 y p = 0,015). Hubo una correlación negativa entre el peso del receptor y el aclaramiento de creatinina al primer año después del trasplante (p = 0,042). La RA, el CIT y el FGD, el IMC y la edad del receptor, el peso del donante y la anemia no influyeron en el aclaramiento de creatinina al primer y al quinto año después del trasplante (P = 0,852, P = 0,346, P = 0,828, P = 0,287, P = 0,132, P = 0,290, P = 0,172, P = 0,522, P = 0,423, P = 0,759, P = 0,854 y P = 0,156, respectivamente). Aunque los valores de creatinina sérica fueron mayores en los pacientes con CIT de 20-30 h y de más de 30 h, estas correlaciones no fueron estadísticamente significativas (P = 0,344, P = 0,187, P = 0,295, P = 0,767, P = 0,740 y P = 0.568).

Figura 1: El efecto del rechazo agudo y el retraso de la función del injerto en la función del injerto. Haga clic aquí para ver

Figura 2. El efecto del tiempo de isquemia fría en la función del injerto. Haga clic aquí para ver

Discusión

El CIT prolongado es un factor de riesgo de FGD, RA y pérdida del injerto. En nuestro estudio, la media del CIT fue de 14,6 ± 5,5 horas. Para los riñones con un CIT superior a 37 h, se ha demostrado un efecto negativo en la función del injerto. El Collaborative Transplant Study afirma que el CIT inferior a 25 h tiene un efecto mínimo sobre la supervivencia del injerto. Sin embargo, no pudieron mostrar ningún análisis para verificar estos datos. Según los datos del Registro de la Red Unida para Compartir Órganos (UNOS), el efecto del CIT continúa durante años, más allá de un nivel medio de unas 20 h. Como reflejo de nuestra situación nacional, Haberal et al. informaron del efecto del CIT en 133 trasplantes renales cadavéricos. Fue el siguiente: 28% a las 0-23 h, 17,4% a las 24-35 h, 15,6% a las 36-47 h y 39% cuando el CIT fue superior a las 48 h. En nuestro estudio, el 84,7% de los riñones fueron expuestos a un CIT inferior a las 20 h, mientras que fue del 49% según los datos de la UNOS.
La incidencia de DGF varía entre el 10% y el 50%. ,,,,, Los riñones con CIT superior a 24 h se asociaron a un mayor riesgo de DGF, con una prevalencia del 60%. La prevalencia de FGD en nuestro estudio fue del 55%.
Los factores de riesgo asociados a la FGD han sido analizados en estudios multicéntricos, y los factores identificados fueron los siguientes: Relacionados con el donante (edad, hipertensión, nivel de creatinina sérica, donante sin corazón); relacionados con el receptor (incompatibilidad HLA, sexo masculino, diabetes mellitus, problemas hemodinámicos graves, trasplante previo) y CIT. Estudios recientes han demostrado que el CIT es el factor de riesgo más importante para la aparición de FGD. En nuestro análisis, los factores relacionados con el desarrollo de FGD fueron el mayor peso del receptor y del donante y la edad avanzada del donante, como también informaron Moreira et al. Además, definimos los antecedentes de transfusión de sangre como un factor de riesgo para el desarrollo de FGD. Al igual que van der Vliet et al., en el presente estudio se observó un efecto perjudicial del FG en la función del injerto renal. Los pacientes con FGD presentaban niveles de creatinina sérica más elevados en el primer, tercer y quinto año tras el trasplante. Los pacientes con FGD tuvieron un período de estancia hospitalaria más largo.
En nuestro análisis, hubo una correlación positiva entre un CIT más largo y una mayor incidencia de FGD; estos efectos se observaron con especial claridad en los riñones con un CIT de 20 a 30 horas y de más de 30 h. Quroga et al afirmaron que había un umbral específico de CIT al que estaba vinculado el desarrollo de FGD y que el riesgo aumentaba con cada hora adicional de CIT. Slahudeen et al informaron de que el CIT era el factor de riesgo más importante para la supervivencia del injerto en comparación con la edad del donante y del receptor, la incompatibilidad HLA, el nivel de PRA (Panel Reactive Antibody) y los episodios de RA en los primeros seis meses después del trasplante.

La relación entre RA y FGD sigue siendo controvertida. Algunos estudios han afirmado que existe una relación importante, mientras que otros han afirmado lo contrario. La relación entre la RA y el FGD sigue siendo controvertida, mientras que otros estudios afirman lo contrario. No diagnosticar y tratar los episodios de RA oculta en lugar de la FGD puede provocar un deterioro de los resultados a largo plazo. En nuestro estudio, aunque la prevalencia de RA fue mayor en el grupo con FGD positivo, no fue estadísticamente significativa, y no se demostró un efecto negativo de los episodios de RA en la función del injerto en el presente estudio.
En la última década, la prevalencia de RA ha disminuido del 50% al 10-15% con el uso de los nuevos fármacos inmunosupresores como el MMF, los bloqueadores de los receptores de IL-2 y los ICN. En el presente estudio, la prevalencia global de RA fue del 9,9%. El uso de bloqueadores de los receptores de la IL-2 o de ATG como tratamiento de inducción no mostró diferencias en la incidencia de RA. Estos resultados fueron similares a los de un metaanálisis publicado por Webster et al.

Conclusión

La TCI tiene un papel importante en el desarrollo de FGD como factor de riesgo modificable. Además, los donantes de edad avanzada, con mayor peso corporal y los receptores con mayor peso corporal y antecedentes de transfusiones de sangre son los factores que pueden aumentar el riesgo de desarrollo de FGD. La prevención del FGD puede ayudar a mejorar la función del injerto en el primer, tercer y quinto año tras el trasplante, así como a acortar la estancia hospitalaria.
Conflicto de intereses
Todos los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses. El estudio se ha realizado sin ninguna subvención ni apoyo financiero.

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