Distribución nasal: una prometedora vía de administración de fármacos en el cerebro: Consideraciones científicas

RESUMEN

Uno de los factores que limitan la capacidad de la mayoría de los fármacos para tratar los trastornos del Sistema Nervioso Central (SNC) está relacionado con la cantidad de fármaco que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica (BBB). Las células endoteliales de los capilares sanguíneos del cerebro incluyen uniones herméticas que actúan como barrera para la mayoría de los fármacos e inhiben la capacidad de los fármacos y solutos de cruzar esta barrera. La BBB restringe eficazmente la transferencia de compuestos hidrofílicos desde el compartimento vascular al tejido cerebral. A diferencia de los demás tejidos, no se produce un flujo masivo a través de las paredes capilares debido a las uniones estrechas entre las células. A lo largo de las últimas décadas, ha habido una serie de enfoques innovadores de administración de fármacos que pueden superar los retos asociados a los fármacos para cruzar la BBB.

Uno de estos enfoques implica la administración de fármacos por vía nasal. Cada vez hay más pruebas científicas de que la administración de fármacos por vía nasal puede dar lugar a concentraciones más altas de fármacos que pueden atravesar la BBB. Sin embargo, este enfoque tiene importantes limitaciones que requieren una cuidadosa consideración de las propiedades fisicoquímicas y farmacológicas del fármaco, su potencial toxicidad en el SNC, así como la dosis y los vehículos de administración que pueden utilizarse. La evaluación final tras realizar la revisión sobre este tema indica que existen diferencias significativas en la anatomía y fisiología nasal de las distintas especies animales y de los seres humanos, lo que hace muy difícil obtener una correlación directa entre ellas. Los datos experimentales publicados en revistas científicas sí apoyan que diferentes enfoques de formulación que utilizan compuestos mucoadhesivos, potenciadores de la absorción y reactivos especializados pueden aumentar la eficacia de la administración de fármacos al cerebro por vía nasal. Se necesitan más experimentos para establecer una correlación sólida entre las propiedades del compuesto investigado, la fisiología de la cavidad nasal y el impacto de las técnicas especializadas de administración de fármacos que se sabe que influyen en la administración de fármacos al cerebro por vía nasal.

INTRODUCCIÓN &ANTECEDENTES

Los fármacos se administran a la circulación sistémica a través de varias vías, como la oral, la parenteral (intravenosa, intramuscular) y, en la mayoría de los casos, los fármacos administrados por estas vías encuentran una degradación ácida o enzimática y pueden sufrir un excesivo efecto de primer paso (metabolismo hepático) tras su administración. Debido a estos factores, a veces las dosis efectivas de los fármacos no llegan a la circulación sistémica, lo que da lugar a un tratamiento ineficaz. Por lo tanto, es necesario explorar rutas alternativas o tecnologías de administración especializadas que puedan dar lugar a opciones de administración de fármacos mejoradas y eficaces. La vía nasal de administración de fármacos es una de esas vías alternativas que proporciona acceso a una mucosa altamente vascularizada, que puede explotarse como un lugar interesante para la administración local de fármacos, la administración sistémica de fármacos y la administración dirigida de fármacos (SNC).

La anatomía y fisiología de la región olfativa es tal que puede proporcionar una vía directa al SNC, lo que da lugar a una mayor concentración de fármacos en diferentes regiones del cerebro. La ventaja adicional de esta región es que proporciona vías de transporte de fármacos tanto intracelulares como extracelulares al SNC. Para que un determinado fármaco sea transportado a través de una de estas dos vías, también depende de otros factores relacionados con las propiedades fisicoquímicas del fármaco y los receptores específicos presentes en las neuronas olfativas.

Las aplicaciones nasales de descongestionantes tópicos o fármacos antiinflamatorios son las entregas tópicas de fármacos más populares. Para algunos compuestos, la administración de fármacos por vía nasal proporciona un acceso directo a la absorción sistémica. La absorción del fármaco a través de la cavidad nasal puede describirse como la difusión del fármaco en la circulación del sistema a través de la mucosa nasal. La absorción de la mucosa a través de la cavidad nasal suele ser la siguiente: liberación del fármaco, penetración (entrada en una capa), permeación (paso de una capa) y absorción (captación en el sistema vascular). Asumiendo la existencia de una vía olfativa al cerebro en los seres humanos, sigue siendo un área a explorar y comprender en qué medida contribuye a la disponibilidad nerviosa central de los fármacos administrados por vía nasal.

LA ANATOMÍA NASAL

El tabique nasal divide la nariz humana en dos mitades simétricas iguales. La parte posterior de la cavidad nasal se llama nasofaringe, y cada mitad simétrica se abre al entorno. Ambas mitades de la cavidad nasal constan de las siguientes cuatro regiones:1,2

Vestíbulo: está poco vascularizado y la permeabilidad de los fármacos a través de esta región es muy pobre.

Atrio: la vascularización en esta parte de la cavidad nasal es baja, lo que da lugar a una permeabilidad moderada de los fármacos.

Región respiratoria: esta parte de la cavidad nasal está muy vascularizada, por lo que la permeabilidad de los fármacos desde esta región es buena.

Región olfativa: está muy vascularizada, lo que da lugar a una alta permeabilidad del fármaco. Esta región también se considera un lugar potencial para el transporte de fármacos de la nariz al cerebro.

Barreras para el transporte de fármacos de la nariz al cerebro

Propiedades físico-químicas del fármaco

El peso molecular, la lipofilia y el grado de disociación son las principales propiedades del fármaco que determinan la velocidad y el grado de transporte de los fármacos de la mucosa nasal al cerebro.

Con respecto al peso molecular relativo, se han realizado estudios en los que se ha estudiado el efecto del peso molecular, y se ha observado que a medida que aumenta el peso molecular del fármaco administrado por vía nasal, disminuye la concentración del fármaco en el cerebro. Se administraron diferentes pesos moleculares de dextranos marcados con fluorescencia FD4 (4400 Da), FD20 (18900 Da) y FD40 (40500 Da) por vía nasal e intravenosa. Se evaluó la concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo (LCR) tras la administración intravenosa, y se comprobó que no se detectaron dextranos marcados con fluorescencia en el LCR. Aunque se detectaron FD4, FD20 y FD40 en el LCR tras la administración nasal, la concentración disminuyó a medida que aumentaba el peso molecular de los dextranos. La mayoría de las moléculas farmacológicas de pequeño peso molecular (<400 Da) se absorben fácilmente y son buenas candidatas para ser transportadas al cerebro a través de la mucosa nasal.3 Los pesos moleculares superiores a 1000 Da muestran una escasa capacidad de absorción en el cerebro a través de la mucosa nasal. También se ha evaluado la capacidad de las moléculas grandes, como los péptidos y las proteínas, para ser absorbidas a través de la cavidad nasal.3

En cuanto a la lipofilia, se sabe que los fármacos lipofílicos presentan una elevada absorción a través de la mucosa nasal. Se sabe que este epitelio nasal se comporta como un tamiz lipídico, lo que hace que los fármacos lipofílicos penetren en la mucosa nasal. También se ha observado que existe una correlación lineal entre el coeficiente de distribución aceite-agua del fármaco y su constante de velocidad de absorción.4 Los fármacos lipofílicos, como las sulfonamidas, se han probado en modelos animales en los que la concentración del fármaco en el LCR aumentó como resultado del transporte directo de la nariz al cerebro tras la administración nasal. Los fármacos lipofílicos, como el alprenolol y el propranolol, se absorbieron bien en la mucosa nasal en comparación con el fármaco hidrofílico metoprolol.5

En cuanto al grado de disociación, la concentración del fármaco en el LCR es inversamente proporcional al grado de disociación. Por lo tanto, es importante comprender que el grado de ionización de un fármaco que se administra por vía nasal puede afectar a la capacidad de absorción del fármaco en la mucosa nasal y a sus concentraciones en el LCR. El diltiazem HCl y el paracetamol se han utilizado como fármacos modelo para estudiar las propiedades fisicoquímicas del fármaco en relación con la absorción nasal. Los resultados de este estudio concluyeron que existe una relación cuantitativa entre el coeficiente de partición y la constante de absorción nasal.4

Concentración del fármaco, dosis &Volumen de administración

La concentración del fármaco, la dosis y el volumen de la dosis administrada son factores importantes que pueden afectar a la administración nasal del fármaco al cerebro. La absorción nasal del fármaco aumenta a medida que aumenta la concentración del mismo en el lugar de administración. Este fenómeno es más prominente con los fármacos que se absorben por difusión pasiva como mecanismo principal de absorción de fármacos. Las concentraciones más altas de fármacos administradas en un volumen elevado pueden repercutir negativamente en la absorción del fármaco debido a los efectos adversos locales y, en algunos casos, provocan daños en la mucosa nasal. Por ello, es importante tener en cuenta que la cavidad nasal tiene una capacidad limitada y, por lo tanto, la dosis para la administración nasal debe ser relativamente baja (de 25 a 200 μl).6

Despeje mucociliar

Una de las funciones importantes de la cavidad nasal es la eliminación de polvo, alérgenos y bacterias como parte de la función fisiológica normal. Para que los fármacos mantengan la concentración deseada y el volumen administrado tras la administración nasal, de modo que la dosis terapéutica pueda ser absorbida, es importante que los fármacos presenten un tiempo de residencia prolongado dentro de la cavidad nasal. La deposición del fármaco en la mucosa nasal puede lograrse mediante diferentes enfoques de formulación y manteniendo el pH de la formulación nasal en el rango de pH 4,5 a 6,5.7 Se han utilizado diferentes formas de dosificación para aumentar el tiempo de residencia en la cavidad nasal. Entre ellas se encuentran la gelatina, las emulsiones, las pomadas, los liposomas, las microesferas y las nanopartículas preparadas con métodos de resina de intercambio iónico. Se han estudiado ampliamente las preparaciones bioadhesivas, las microesferas de almidón y las formulaciones a base de quitosano, que dieron como resultado una mejora de las propiedades bioadhesivas y un aumento del tiempo de residencia en la superficie epitelial nasal.8,9

Presencia de actividad enzimática

La presencia de enzimas en la cavidad nasal puede formar una barrera enzimática que se sabe que afecta a la estabilidad del fármaco en la cavidad nasal. Las proteínas y los péptidos son propensos a la degradación por las proteasas y las aminopéptidas dentro de la cavidad nasal. Aunque no es exacto el efecto de primer paso que sufren los fármacos tras la administración oral, la actividad enzimática en la cavidad nasal puede dar lugar a una disminución de los efectos terapéuticos. La presencia de enzimas P450 es mucho mayor en la mucosa nasal en comparación con la mucosa respiratoria.10

Diferencia en las especies animales

La mucosa nasal y su fisiología es muy diferente de una especie a otra. La superficie de la mucosa olfativa varía según los animales. Las ratas y los ratones se han utilizado ampliamente como animales de experimentación. El área olfativa en las ratas es más del 50% de toda la superficie de la cavidad nasal, en comparación con los seres humanos, en los que la región olfativa es sólo del 3% al 5% de toda la cavidad nasal. Por lo tanto, es muy importante tener en cuenta las diferencias anatómicas e histológicas (Tabla 1) a la hora de extrapolar los resultados de los experimentos con animales a los seres humanos.11-13

RECOMENDACIONES PARA SUPERAR LAS BARRERAS DEL TRANSPORTE DE FÁRMACOS DE LA NARIZ AL CEREBRO

Se han evaluado varios enfoques novedosos en modelos animales para superar las barreras de la administración de fármacos de la nariz al cerebro por vía nasal. Los esfuerzos se han concentrado en aumentar el tiempo de residencia en la mucosa nasal y en modificar las propiedades fisicoquímicas del fármaco mediante excipientes funcionales y tecnologías innovadoras de administración de fármacos. Algunos ejemplos de estas tecnologías innovadoras incluyen una combinación de polímeros mucoadhesivos, potenciadores de la absorción y dispositivos de administración de fármacos destinados a la administración precisa del fármaco dentro de la cavidad nasal.

Enfoque del profármaco

Como se ha comentado anteriormente, las propiedades fisicoquímicas de los fármacos, como el peso molecular y la lipofilia, son los parámetros críticos que más influyen en la administración de fármacos al cerebro a través del epitelio nasal. Una estrategia de profármacos puede ayudar a modificar estas propiedades de manera que la tasa y el grado de absorción del fármaco aumenten en la cavidad nasal. Los estudios experimentales tanto in vivo como ex vivo han demostrado que la absorción rápida y completa del fármaco puede atribuirse al grado de lipofilia y al menor peso molecular del compuesto de prueba. Se administraron varios profármacos de ésteres alquílicos hidrosolubles de Ldopa a ratas por vía nasal, y se observó que la concentración del profármaco de ésteres butílicos de Ldopa era significativamente mayor en el SNC de las ratas en comparación con el fármaco principal.14 Si bien se ha demostrado que este enfoque funciona en muchas moléculas pequeñas, esta estrategia presenta algunos retos para las moléculas grandes, como las proteínas y otros productos biológicos. Ha sido difícil aumentar la lipofilia de las proteínas, ya que puede haber un impacto significativo en la estructura espacial de la proteína, lo que da lugar a una disminución de la actividad biológica.14

Enfoque innovador de la formulación

Mantener una alta concentración de fármaco para la difusión pasiva en el epitelio nasal es importante, y para lograrlo, se debe optimizar la deposición precisa del fármaco y el tiempo de residencia prolongado. Existen varias formulaciones y dispositivos nasales diseñados para superar estos retos. El diseño experimental en el que la N-ciclopentiladenosina (CPA) se formuló con micropartículas de manitol-lecitina y clorhidrato de quitosano se administró a ratas por vía nasal mostró una mayor cantidad de CPA presente en el SNC de las ratas en comparación con el CPA libre. La formación de clorhidrato de quitosano dio lugar a una cantidad 10 veces mayor de CPA en el LCR en comparación con la formulación de micropartículas de manitollecitina.16

Facilitadores de la absorción &Inhibidores enzimáticos

Los fármacos que son altamente lipofílicos por naturaleza y también tienen un peso molecular muy bajo podrían no necesitar un enfoque de formulación especializado, incluyendo el uso de potenciadores de la absorción. Los potenciadores de la absorción pueden utilizarse en los casos en los que el fármaco presenta una escasa permeabilidad de la membrana, tiene un gran tamaño molecular y es susceptible de degradación enzimática por los aminopéptidos.17,19,20 Los fármacos que se formulan utilizando potenciadores de la absorción pueden conferir las siguientes propiedades que darán lugar a un aumento de la biodisponibilidad del fármaco tras su administración nasal:

– Mejorar la solubilidad del fármaco

– Reducir la tensión superficial del moco

– Disminuir la actividad enzimática que puede mantener el fármaco en su forma estable

Dispositivos de administración de fármacos por vía nasal

Se ha comprobado que los dispositivos de administración de fármacos desempeñan un papel importante a la hora de garantizar que todo el fármaco llegue al lugar de destino en la cavidad nasal. Es difícil administrar con precisión el fármaco en la región olfativa de la cavidad nasal humana, ya que esta región se encuentra en la parte alta de la cavidad nasal, por encima de las conchas superiores. Esta zona está expuesta a un volumen muy bajo del aire que penetra en la cavidad nasal y puede dar lugar a que lleguen a la región olfativa dosis más bajas del fármaco. Algunos de los nuevos dispositivos patentados que han mostrado diferencias significativas tras la administración del fármaco por vía nasal se muestran en la Tabla 2.18-21

Aunque los estudios iniciales de prueba de concepto con estos nuevos dispositivos de administración de fármacos por vía nasal muestran resultados prometedores, todavía deben probarse más con diferentes tipos de moléculas destinadas a ser administradas al SNC/cerebro a través de la cavidad nasal/vía de administración del fármaco.

CONCLUSIÓN

La administración de fármacos por vía nasal es probablemente uno de los métodos más no invasivos para eludir la BHE y administrar fármacos dirigidos a trastornos del SNC. Tras revisar los experimentos clínicos publicados en este ámbito de la administración de fármacos, es evidente que el diseño de la formulación, la alteración de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, la adición de potenciadores de la absorción y los polímeros mucoadhesivos dieron lugar a una mayor biodisponibilidad de los fármacos en modelos animales por vía nasal en comparación con la administración parenteral del mismo fármaco. La figura 1 muestra una combinación de parámetros ideales que maximizan la administración de fármacos de la nariz al cerebro.

Debido a que el objetivo final de realizar estudios en modelos animales es recopilar datos y parámetros que puedan trasladarse a los estudios en humanos, todavía existe una laguna a la hora de establecer correlaciones significativas. Las diferencias en la anatomía y la fisiología de la nariz animal y la nariz humana son muy significativas y dificultan la correlación del resultado de los estudios. Además, no existe una correlación entre las cantidades de dosis administradas por vía nasal y la cantidad de dosis biodisponible en el SNC de las especies animales. Esto se debe a que en los estudios clínicos que utilizan modelos animales se emplean volúmenes elevados de dosis, y estas dosis no son posibles en la práctica para la administración en humanos.

CONVENIOS

El autor desea dar las gracias a los doctores Pankaj Desai, William Siebel y Giovanni Pauletti de la Facultad de Farmacia James L Winkle de la Universidad de Cincinnati por su orientación y apoyo.

1. Temsamani J. Delivering drugs to the brain-beating the blood brain barrier. Eur Biopharm Rev Autumn. 2002:72-75.

2. Schwartz MW, Sipols A, Kahn SE, Lattemann DF, et al. Kinetics and specificity of insulin uptake from plasma intocerebrospinal fluid. Am J Physiol. 1990:259:E378-E383.

3. Djupesland PG, Skretting A. Deposición nasal y en el hombre: comparación de un dispositivo de polvo bidireccional y una bomba de pulverización líquida tradicional. J Aerosol Med Pulm Drug Del. 2009;25:280-289.

4. Sakane T, Akizuki M, Yamashita S, et al. The transport of a drug to the cerebrospinal fluid directly from the nasal cavity: the relation to the lipophilicity of the drug. Chem Pharm Bull. 1991;39:2456-2485.

5. Jiang XG, Lu X, Cui JB, et al. Studies on octanol-water partition coefficient and nasal drug absorption. Acta Pharm Sin. 1997;32:458-460.

6. Ross TM, Martinez PM, Renner JC, et al. Intranasal administration of interferon beta bypasses the blood brain barrier to target the central nervous system and cervical lymph nodes: a non-invasive treatment strategy for multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2004;151:66-77.

7. Arora P, Sharma S, Garg S. Permeability issues in nasal drug delivery. Drug Discov Today. 2002;7:967-975.

8. Illum L. Nasal drug delivery compositions containing nicotine. 1999;US5935604.

9. Pavis H, Wicock A, Edgecombe J, et al. Pilot study of nasal morphinechitosan for the relief of breakthrough pain in patients with cancer. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

10. Vyas TK, Shahiwala A, Marathe S, Misra A. Intranasal drug delivery for brain targeting. Curr Drug Deliv. 2005;2:165-175.

11. Mygind N, Dahl R. Anatomy, physiology and function of the nasal cavities in health and disease. Adv Drug Deliv Rev.1998;29(1):3-12.

12. Lochhead JJ, Thorne RG. Entrega intranasal de biológicos al sistema nervioso central. Adv Drug Del Rev. 2012;64:614-628.

13. Gizurarson S. Anatomical and histological factors affecting intranasal drug and vaccine delivery. Curr Drug Deliv. 2012;9:566-582.

14. Dalpiaz A, et al. Captación cerebral de un profármaco de zidovudina tras la administración nasal de micropartículas lipídicas sólidas. Mol Pharm. 2014;11:1550-1561.

15. Zachary N, Warnken H, Smyth DC, et al. Formulación y diseño de dispositivos para aumentar la administración de fármacos de la nariz al cerebro. J Drug Delivery Science & Tech. 2016;35:213-222.

16. Johnson NJ, Hanson LR, Frey WH II. Las vías trigeminales entregan un fármaco de bajo peso molecular desde la nariz hasta el cerebro y las estructuras orofaciales. Mol. Pharm. 2010;7:884-893.

17. Wolf DA, et al. Lysosomal enzyme can bypass the blood-brain barrier and reach the CNS following intranasal administration. Mol Genet Metab. 2012;106:131-134.

18. Costantino HR, Illum L, Brandt G, Johnson P, et al. Intranasal delivery: physiochemical and therapeutic aspects. Int J Pharm. 2007;337:1-24.

19. Appu AP, Arun P, Krishnan JKS, et al. Rapid intranasal delivery of chloramphenicol acetyltransferase in the active form to different brain regions as a model for enzyme therapy in the CNS. J Neurosci Methods. 2016;259:129-134.

20. Karasulu E, Yavas A, et al. Estudios de permeabilidad y examen histológico de la mucosa nasal de ovejas tras la administración de diferentes formulaciones nasales con o sin potenciadores de la absorción. Drug Delivery Technology. 2008;15:219-225.

21. Djupesland PG. Dispositivos de administración de fármacos por vía nasal: características y rendimiento en una perspectiva clínica – una revisión. Drug Deliv Transl Res. 2013;3:42-62.

22. Lisbeth I. Administración intranasal en el sistema nervioso central: Book Chapter

25. (Barrera hematoencefálica en el descubrimiento de fármacos: Optimización de la exposición cerebral de los fármacos del SNC y minimización de los efectos secundarios cerebrales de los fármacos periféricos, primera edición. Editado por Li Di y Edward H. Kerns. © 2015 John Wiley & Sons, Inc. Publicado en 2015 por John Wiley & Sons, Inc.).

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