La mayoría de los tratamientos actuales para la depresión se dirigen al sistema de la serotonina, un mensajero químico que desempeña un papel en el estado de ánimo (aunque también desempeña un papel en muchas, muchas otras cosas). La mayoría de los fármacos antidepresivos del mercado (como Prozac, Celexa y Zoloft) que se dirigen a la serotonina lo hacen bloqueando el reciclaje de ésta, manteniéndola en los espacios entre las neuronas y permitiéndole estar activa durante mucho más tiempo del que podría hacerlo de otro modo.
El problema es que estos fármacos tardan mucho tiempo en hacer efecto. A menudo, muchas semanas. En ese tiempo, los pacientes pueden sentirse frustrados porque los efectos secundarios se producen y los efectos necesarios no. Los pacientes pueden estar en una situación muy desesperada cuando toman la medicación por primera vez, y cualquier tiempo extra antes de que los medicamentos funcionen se vuelve mucho más peligroso. Los medicamentos pueden no funcionar en absoluto, haciendo que los médicos y los pacientes tengan que pasar por todo el proceso, que dura semanas, una y otra vez.
Los científicos están buscando nuevos mecanismos antidepresivos y tratando de crear medicamentos más eficaces. Pero hay varias formas de hacerlo. Se puede ir a buscar una forma totalmente nueva de actuar, pero también se pueden buscar formas de hacer que los fármacos actuales funcionen más rápido.
Un objetivo que podría ayudar a que los fármacos antidepresivos funcionen más rápido es uno de los muchos receptores para la serotonina, el receptor 5-HT1A. Los receptores son proteínas que se encuentran en la superficie de las células y se unen a sustancias químicas. Cuando se unen a una sustancia química, provocan un cambio, tal vez abriendo un canal o iniciando una señal para que una neurona se dispare más o menos. Lo que hace un receptor depende de su tipo, pero también de su ubicación en el cerebro y del tipo de célula.
El receptor 5-HT1A es un ejemplo de ello. Se encuentra en todo el cerebro, a veces como un autorreceptor en una neurona de serotonina (como en la región del rafe dorsal del cerebro) para proporcionar retroalimentación a la célula. Otras veces se encuentra en otras neuronas de la corteza, donde tiene efectos diferentes. Pero su papel como autorreceptor podría ser importante para los antidepresivos.
La mayoría de los antidepresivos aumentan los niveles de serotonina disponibles en el cerebro. Eso significa que llega a los receptores con más frecuencia. En el rafe dorsal, que produce gran parte de la serotonina en el cerebro, los receptores 5-HT1A están ahí para proporcionar retroalimentación. Cuando la serotonina los golpea, señalan que hay suficiente serotonina y el rafe los aligera un poco en la liberación. Eso es genial en un estado normal, pero en un cerebro deprimido que está siendo tratado con antidepresivos, lucha contra los antidepresivos. Se queda más serotonina, sí, pero también se libera menos, ya que los receptores 5-HT1A se retroalimentan. Esto hace que el antidepresivo sea menos eficaz de lo que podría ser. A largo plazo, los receptores 5-HT1A, golpeados con demasiada fuerza por toda la serotonina extra que hay debido a los antidepresivos, se desensibilizarán, y las células de serotonina del rafe se dispararán a ritmos más normales. Esto aumenta aún más los niveles de serotonina, una vez que los receptores 5-HT1A ya no están «trabajando contra» el antidepresivo. Por lo tanto, si se pudiera desensibilizar artificialmente los receptores 5-HT1A de forma inmediata, en teoría podría ayudar a que los antidepresivos funcionaran más rápidamente, aumentando aún más los niveles de serotonina al impedir que se produzca la retroalimentación habitual.
Hay un par de fármacos en el mercado que golpean los receptores 5-HT1A (como la buspirona y la vilazodona). Pero estos no son medicamentos 5-HT1A solamente, tienen muchos otros efectos. ¿Podría ser suficiente golpear sólo el 5-HT1A, y sólo en el rafe, para crear efectos similares a los de los antidepresivos? Es difícil de decir. En un ratón tradicional, hay que eliminar el receptor en todo el cerebro. No se puede limitar a una región del cerebro.
Pero hay más de una manera de hacer las cosas. Y si se utiliza un pequeño ARN de interferencia, se puede limitar la región del cerebro, y averiguar lo que hará el 5-HT1A en el rafe.
Ferres-Coy et al. «Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
responses and serotonin release in stressful conditions» Psychopharmacology, 2013.
Los autores de este estudio querían analizar específicamente el papel del receptor 5-HT1A en el rafe, para ver si derribar solo los receptores 5-HT1A del rafe podría producir efectos antidepresivos. Para ello, utilizaron lo que se denomina un pequeño ARN de interferencia. Estas cortas secuencias de ARN pueden detener la expresión de los genes, incluidos los genes de cosas como las proteínas receptoras. Si se administran localmente a un ratón, por ejemplo, en un vector viral dirigido a una región específica del cerebro, se podrían restringir los efectos de la interferencia a una pequeña zona, permitiendo que sólo se eliminen los receptores de esa zona.
Puedes ver los efectos en la foto de arriba. En las dos filas superiores están la inyección del vehículo y la inyección con ARN aleatorio. La expresión del receptor 5-HT1A (mostrada en el gráfico de color), parecía la misma para ambos. Pero en la fila inferior, se puede ver un punto en blanco (con la flecha apuntando hacia él). Ese es el grupo que recibió el pequeño ARN de interferencia. Se puede ver que en la pequeña zona donde se propagó el virus, el rafe dorsal, hay una gran disminución del «brillo», lo que indica una disminución de los receptores 5-HT1A. Y ocurre rápidamente, aproximadamente un día después de la inyección.
¿Pero qué efectos tiene? En teoría, si los receptores 5-HT1A de esta zona controlan la liberación de serotonina, los ratones no deberían responder a los fármacos 5-HT1A. No habrá receptores para golpear. No hay retroalimentación que dar.
Parece que el trabajo de esa manera. Arriba (Figura 4 A del artículo), se pueden ver los niveles de serotonina en ratones normales (círculos blancos), ratones que recibieron ARN sin sentido (cuadrados blancos), ratones que recibieron ARN pequeño de interferencia (cuadrados negros) y ratones que tienen los receptores 5-HT1A eliminados por completo (círculos negros). Se puede ver que cuando los ratones de control reciben un agonista 5-HT1A, sus niveles de serotonina disminuyen, el agonista 5-HT1A está promoviendo la retroalimentación y el rafe está dejando de producir serotonina. Sin embargo, en el caso de los knockout de 5-HT1A y los que recibieron el pequeño ARN de interferencia, los niveles de serotonina se mantuvieron normales. No hay retroalimentación que dar, no hay receptores 5-HT1A que la den.
¿Pero esto afecta al comportamiento? Para averiguarlo, los autores analizaron pruebas de ansiedad y de antidepresivos. Mientras que el pequeño ARN de interferencia no tuvo ningún efecto en las pruebas de ansiedad, en las pruebas antidepresivas (incluyendo la natación forzada y la suspensión de la cola), el pequeño ARN de interferencia marcó una gran diferencia.
Encima se puede ver la prueba de suspensión de la cola para la eficacia antidepresiva. Se puede ver que tanto el knockout de 5-HT1A en todo el cuerpo como el específico para el rafe (con el pequeño ARN de interferencia) pasaron menos tiempo inmóviles que el control, lo que indica que la disminución de la expresión de 5-HT1A en el rafe produce efectos similares a los antidepresivos en los ratones. También tuvieron una mayor respuesta de la serotonina a los antidepresivos. Sin retroalimentación, los antidepresivos dejan que la serotonina reine.
Y esto ocurrió RÁPIDAMENTE. La expresión del receptor 5-HT1A se redujo en un día. Si podemos conseguir que los mecanismos de ARN de interferencia pequeña estén listos para ser utilizados en humanos, podrían ser una forma de ayudar a que los antidepresivos funcionen más rápido y mejor de lo que lo hacen actualmente. Sería usar un ARN, derribando un receptor, para subir el estado de ánimo.
Obviamente esto está muy lejos de la clínica, pero es un ángulo interesante, un ataque directo al receptor 5-HT1A para que los antidepresivos actuales funcionen. Y a la hora de buscar un buen antidepresivo, cogeremos lo que sea.