El hígado es el órgano metabolizador de fármacos más importante, dotado de una plétora de enzimas metabolizadoras y transportadores que facilitan la entrada y la eliminación del fármaco a través del metabolismo y/o la excreción biliar. Por este motivo, se ha prestado mucha atención al desarrollo de conceptos de eliminación, que se basan en la normalización de la tasa de eliminación con respecto a la concentración arterial o de entrada. Al hacerlo, algunos autores han afirmado recientemente que implica un modelo específico de eliminación hepática, a saber, el ampliamente utilizado modelo de equilibrio venoso o bien agitado (WSM). Este comentario cuestiona esta afirmación y pretende ofrecer un análisis exhaustivo no sólo del WSM, sino también de otros modelos de eliminación hepática aplicados actualmente: el modelo de tubos paralelos (PTM), el modelo de dispersión (DM), el modelo de hígado zonal (ZLM) y el modelo de tiempo de tránsito capilar heterogéneo de Goresky y colaboradores (GM). El WSM, el PTM y el DM difieren en los patrones de flujo sanguíneo interno, asumiendo flujos a granel, de tapón y de dispersión, respectivamente, que dan lugar a diferentes grados de mezcla dentro del hígado que se caracterizan por las magnitudes del número de dispersión (DN), lo que da lugar a diferentes implicaciones relativas a la concentración de sustrato (no unido) en el hígado (CuH). Los primeros modelos suponían una distribución limitada por la velocidad de perfusión, que desde entonces se han modificado para incluir el transporte limitado por la membrana. A continuación, se abordan los desarrollos recientes relacionados con los conceptos erróneos y la sensibilidad de los modelos. Dado que el WSM ha sido y probablemente seguirá siendo ampliamente utilizado, se discuten además los pros y los contras de este modelo en relación con la realidad fisiológica.