A mediados de los años 90, Beutler, en colaboración con Jack Sipe, neurólogo de Scripps, realizó varios ensayos clínicos para explorar la utilidad de la cladribina en la esclerosis múltiple, basándose en los efectos inmunosupresores del fármaco. La visión de Sipe sobre la EM, y el interés de Beutler por la EM debido a que su hermana la padecía, dieron lugar a una colaboración muy productiva:17 Ortho-Clinical, una filial de J&J, presentó una NDA de cladribina para la EM en 1997, pero la retiró a finales de la década de 1990 después de que las conversaciones con la FDA demostraran que se necesitarían más datos clínicos.
Ivax adquirió los derechos de administración oral de cladribina para tratar la EM de Scripps en 2000, y se asoció con Serono en 2002. Ivax fue adquirida por Teva en 2006, y Merck KGaA adquirió el control del negocio de medicamentos de Serono en 2006.
Se desarrolló una formulación oral del fármaco con ciclodextrina:16 e Ivax y Serono, y luego Merck KGaA, realizaron varios estudios clínicos. Merck KGaA presentó una solicitud a la Agencia Europea del Medicamento en 2009, que fue rechazada en 2010, y una apelación fue denegada en 2011:4-5 Asimismo, la NDA de Merck KGaA con la FDA fue rechazada en 2011. Las preocupaciones eran que habían surgido varios casos de cáncer y que la relación entre el beneficio y el daño no estaba clara para los reguladores:54-55 Los fracasos con la FDA y la EMA fueron un golpe para Merck KGaA y formaron parte de una serie de acontecimientos que condujeron a una reorganización, a despidos y al cierre de las instalaciones suizas donde había surgido Serono. Sin embargo, varios ensayos clínicos de EM seguían en curso en el momento de los rechazos, y Merck KGaA se comprometió a completarlos. Un metaanálisis de los datos de los ensayos clínicos mostró que la cladiribina no aumentaba el riesgo de cáncer a las dosis utilizadas en los ensayos clínicos.
En 2015, Merck KGaA anunció que volvería a solicitar la aprobación reglamentaria con los datos de los ensayos clínicos completados en la mano, y en 2016 la EMA aceptó su solicitud de revisión. El 22 de junio de 2017, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el tratamiento de las formas recidivantes de la esclerosis múltiple.
Finalmente, después de todos estos problemas se aprobó en Europa, en agosto de 2017, para la EMRR altamente activa.
EficaciaEditar
Cladribina es un tratamiento eficaz para la EM remitente recidivante, con una reducción de la tasa anual de recaídas del 54,5%. Estos efectos pueden mantenerse hasta 4 años después del tratamiento inicial, incluso si no se administran más dosis. Así pues, la cladribina se considera un tratamiento de reconstitución inmunitaria muy eficaz en la EM. Al igual que el alemtuzumab, la cladribina se administra en dos ciclos con un año de diferencia aproximadamente. Cada ciclo consiste en una dosis basada en el peso corporal, administrada durante cinco días, en el primer mes, seguida de una segunda dosis de otros 4-5 comprimidos al mes siguiente.Durante este tiempo y después de la dosis final, los pacientes son monitorizados para detectar efectos adversos y signos de recaída.
SeguridadEditar
En comparación con alemtuzumab, la cladribina se asocia con una menor tasa de linfopenia grave. También parece tener una menor tasa de acontecimientos adversos comunes, especialmente de infecciones leves a moderadas Como cladribina no es una terapia biológica recombinante, no se asocia con el desarrollo de anticuerpos contra el medicamento, lo que podría reducir la eficacia de futuras dosis. Además, a diferencia del alemtuzumab, la cladribina no se asocia con la autoinmunidad secundaria.
Esto se debe probablemente al hecho de que la cladribina se dirige más selectivamente a las células B. A diferencia del alemtuzumab, la cladribina no se asocia con una rápida repoblación del conjunto de células B de la sangre periférica, que luego «sobrepasa» el número original hasta en un 30%. En cambio, las células B se repoblan más lentamente, alcanzando un número total de células B casi normal al año. Se cree que este fenómeno y la relativa escasez de células T, algunas de las cuales podrían ser importantes para regular el sistema contra otras reacciones autoinmunes, explican la ausencia de autoinmunidad secundaria.
Uso en la práctica clínicaEditar
La decisión de comenzar con cladribina en la EM depende del grado de actividad de la enfermedad (medido por el número de recaídas en el último año y las lesiones con realce de gadolinio T1 en la RMN), el fracaso de los tratamientos modificadores de la enfermedad anteriores, los riesgos y beneficios potenciales y la elección del paciente.
En el Reino Unido, el Instituto Nacional para la Excelencia Clínica (NICE) recomienda la cladribina para el tratamiento de la EMRR altamente activa en adultos si las personas tienen: «esclerosis múltiple remitente-recurrente grave de rápida evolución, es decir, al menos 2 recaídas en el año anterior y al menos 1 lesión con realce de gadolinio T1 en la RMN de referencia» o «esclerosis múltiple remitente-recurrente que ha respondido inadecuadamente al tratamiento con terapia modificadora de la enfermedad, definida como 1 recaída en el año anterior y evidencia de actividad de la enfermedad en la RMN.»
Las personas con EM requieren asesoramiento sobre los beneficios previstos de la cladribina para reducir el riesgo de recaída y la progresión de la enfermedad, frente al riesgo de efectos adversos como dolores de cabeza, náuseas e infecciones leves a moderadas. Las mujeres en edad fértil también deben ser informadas de que no deben concebir mientras toman cladribina, debido al riesgo de dañar al feto.
La cladribina, como preparación oral de 10 mg Mavenclad, se administra en dos ciclos de comprimidos con un año de diferencia aproximadamente. Cada ciclo consiste en cuatro o cinco días de tratamiento en el primer mes, seguidos de otros cuatro o cinco días de tratamiento en el segundo mes. La dosis recomendada de Mavenclad es de 3,5 mg/kg durante 2 años, administrada en dos ciclos de tratamiento de 1,75 mg/kg/año. Por lo tanto, el número de comprimidos administrados en cada día de tratamiento depende del peso de la persona.
Después del tratamiento, las personas con EM son controladas con análisis de sangre regulares, observando específicamente el recuento de glóbulos blancos y la función hepática. Los pacientes deben ser objeto de un seguimiento regular por parte de su neurólogo tratante para evaluar la eficacia, y deben poder ponerse en contacto con su servicio de EM en caso de efectos adversos o recaída.Después de los dos primeros años de tratamiento activo puede no ser necesario administrar más terapia, ya que la cladribina ha demostrado ser eficaz hasta al menos cuatro años después del tratamiento. Sin embargo, si los pacientes no responden, las opciones incluyen el cambio a otras terapias modificadoras de la enfermedad muy eficaces, como alemtuzumab, fingolimod o natalizumab.