Abstract
La cetoacidosis diabética (CAD) es una complicación aguda de la diabetes mellitus, tanto del tipo I como del tipo II, así como de otros tipos con diabetes como la gestacional. Se caracteriza por niveles de glucosa en sangre superiores a 250 mg/dL y acidosis metabólica (pH < 7,3 y bicarbonato sérico < 15 mEq/dL) con aumento del anión gap y presencia de cuerpos cetónicos en sangre u orina. Dentro de esta patología, existe un subgrupo de patologías que se caracterizan por estar presentes sin signos de hiperglucemia, suponiendo un reto diagnóstico por la ausencia del signo principal de la patología y la diversidad de su fisiopatología. En este artículo presentaremos 3 casos clínicos con 3 formas diferentes de presentación clínica: un caso de CAD en el embarazo, un caso de CAD asociado al uso de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2) y un tercer caso relacionado con la sepsis, junto con una revisión narrativa de la literatura sobre el tema.
1. Introducción
La cetoacidosis diabética es una complicación aguda de la diabetes. Se diagnostica a través de los resultados de laboratorio que muestran una acidosis metabólica con un gap aumentado y evidencia de cuerpos cetónicos en sangre u orina. La mayoría de las veces se presenta con hiperglucemia. La presentación clínica de esta patología es diversa, yendo desde el dolor abdominal hasta el deterioro sensorial y el coma.
La fisiopatología de la hiperglucemia en la cetoacidosis diabética tiene 3 piedras angulares: un aumento de la gluconeogénesis, un aumento de la glucogenólisis y una disminución de la captación periférica de glucosa debido a una disminución de la acción de la insulina en los receptores o una disminución de los niveles de insulina . Esto impide que la glucosa sea transportada al interior de las células y sea utilizada como combustible metabólico. Por otro lado, se produce un aumento de la lipólisis y los ácidos grasos comienzan a ser utilizados en el hígado, donde se metabolizan en cuerpos cetónicos, que pueden ser absorbidos por la mayoría de las células .
La cetoacidosis diabética se define por la presencia de niveles de glucosa en sangre superiores a 250 mg/dL, siendo éste el principal hallazgo, asociado a una acidosis metabólica (pH < 7,3 y bicarbonato sérico < 15 mEq/dL) con un gap aniónico aumentado y la presencia de cuerpos cetónicos en sangre y/o orina . Existen diferentes formas de presentación que difieren de la presentación habitual descrita en la literatura, como es el caso de la cetoacidosis diabética normoglucémica. Esta patología fue descrita por primera vez por Munro en 1973 pero, en su trabajo, estudió a pacientes con niveles de glucosa en sangre inferiores a 300mg/dL. Actualmente, la definición se ajusta a niveles de glucosa en sangre inferiores a 250mg/dL . El 6% de los pacientes presentan niveles de glucosa en sangre inferiores a 300 mg/dL y alrededor del 1% de los pacientes presentan niveles inferiores a 180 mg/dL. Las causas más comunes son la administración de insulina en el camino al hospital y el ayuno . El diagnóstico y tratamiento de esta patología requiere un profundo conocimiento fisiopatológico, ya que puede ser desencadenada por diferentes etiologías. En esta revisión, presentaremos 3 casos completamente diferentes de cetoacidosis diabética normoglucémica.
2. Caso clínico 1
Una mujer de 22 años con antecedentes de diabetes mellitus (diagnosticada a los 7 años) está en tratamiento con insulina glargina y con buena adherencia al tratamiento, con hipotiroidismo y 2 ingresos previos en UCI por cetoacidosis diabética en los que los niveles de glucemia eran superiores a 300 mg/dL.
La paciente acudió a consulta por vómitos y dolor abdominal a las 12 horas del inicio. A la exploración física, el abdomen estaba distendido con dolor difuso y sin signos de irritación peritoneal. Los resultados de laboratorio mostraron los siguientes valores: pH: 7,25; bicarbonato 10 mEq/dL; BE: -14,9; glucemia: 153 mg/dL y cetonemia positiva. Los resultados de laboratorio al ingreso se muestran en la Tabla 1. Con el diagnóstico de cetoacidosis diabética normoglucémica, en el contexto de las alteraciones del ciclo menstrual y con el objetivo de estudiar el desencadenante, se solicitaron los niveles de la subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana: 98,928 UI/L. Se realizó una ecografía transvaginal que mostró un saco gestacional con un embrión en su interior. Se inició la reanimación con cristaloides parenterales administrados a 250 mL/h durante 24 horas. Se intercalaron soluciones salinas isotónicas y soluciones polielectrolíticas. El ingreso total es de 7000 ml / 24 hs. El volumen urinario es de 2750 ml / 24 hs. El balance positivo es de 4250 ml/24 hs. Se inició la infusión continua de insulina, como se describe en la literatura (recibiendo un total de 100 UI en 48 hs). Se observaron progresos con la mejora del estado clínico y la monitorización de laboratorio cada 8 horas: pH 7,47; bicarbonato de 22 mEq/dL con niveles de glucosa en sangre en el rango normal (< 200 mg/dl). Se restableció la dosis habitual de insulina glargina y el paciente fue dado de alta.
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3. Caso clínico 2
Una mujer de 50 años, ex fumadora, con antecedentes de hipertensión arterial, dislipidemia, cáncer de mama del lado izquierdo que requirió quimioterapia, radioterapia y cirugía, hipotiroidismo y diabetes mellitus tipo II, es tratada con 10 mg/día de Dapagliflozina, 1000 mg de Metformina cada 12 horas e insulina NPH a 40 y 60 UI. La paciente acudió a consulta por dolor abdominal, diarrea y fiebre. Al ingreso, la paciente estaba alerta, taquipneica y con dolor abdominal difuso sin signos de irritación peritoneal. Se solicitó una ecografía abdominal que mostró la vesícula con múltiples cálculos biliares. Los resultados de laboratorio completos se muestran en la Tabla 1. En el contexto de la leucocitosis, la insuficiencia renal aguda y la acidosis metabólica grave, la paciente fue ingresada en la UCI con el diagnóstico de sepsis. Debido a la presencia de acidosis metabólica con un gap de 32, se solicitó una prueba de cetonemia. El resultado fue positivo y el paciente fue diagnosticado de cetoacidosis diabética euglucémica.
Tras iniciar tratamiento con una bomba de infusión continua de insulina y la administración de agua, el paciente fue dado de alta al cabo de 5 días.
4. Caso clínico 3
Un paciente varón de 74 años con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus no insulinodependiente medicada con hipoglucemiantes orales, cardiopatía isquémica con colocación de stent, insuficiencia renal crónica no oligúrica y cirrosis hepática criptogénica requirió un trasplante hepático y posteriormente sufrió una trombosis de la vena porta que requirió anticoagulación. El paciente acudió a la consulta después de 3 días de evacuación de heces líquidas, junto con emesis. Negó tener picos de fiebre y, en esa fecha, consultó a la sala de emergencias de esta institución, a la que ingresó sintiéndose alerta, con TA: 130/64, frecuencia cardíaca 108 latidos por minuto, y SO2: 97% en aire ambiente. Al examen físico, el paciente estaba alerta, taquipneico y con las mucosas secas. Los resultados de laboratorio al ingreso se muestran en la Tabla 1. Se solicitó una prueba de cetonemia y el resultado fue positivo. La presentación clínica se interpretó como deshidratación secundaria a pérdidas gastrointestinales y cetoacidosis diabética euglucémica. Se inició la reanimación con cristaloides, una bomba de infusión continua de insulina y la administración de bicarbonato intravenoso. Después de 48 horas, el paciente presentó criterios de resolución de la CAD.
5. Discusión
La cetoacidosis diabética euglucémica es un reto diagnóstico para los médicos tratantes, ya que no existe hiperglucemia. Por otro lado, existen muchas causas de acidosis metabólica en los pacientes de la unidad de cuidados intensivos, aunque, al analizar el gap, la acidosis metabólica de alto gap es menos frecuente que la acidosis hiperclorémica . Por ello, conocer esta patología es clave a la hora de tratar a los pacientes con diabetes. Además, los factores desencadenantes son variados y, en este estudio, presentamos 3 casos con dos causas fisiopatológicas diferentes.
Esta patología se desencadena por múltiples causas (Tabla 2). Los siguientes mecanismos fisiopatológicos son comunes a todas las causas: una disminución de la acción o de la secreción de la insulina con una disminución de la captación total de glucosa a nivel celular, un aumento de la producción de hormonas contrarreguladoras y una disminución de la producción de glucosa por el hígado o un aumento de la excreción de glucosa en la orina .
Ayuno
Uso de insulina antes del ingreso hospitalario
Embarazo
Uso de SGLT-2
Cocaine abuse
Pancreatitis
Cirrhosis
Use of insulin pump
Sepsis
El primer caso trata de una paciente diabética que está embarazada. La razón por la que el embarazo normal aumenta los niveles de glucosa en sangre se basa en la resistencia progresiva a la insulina, que se produce normalmente. Esta resistencia también explica el empeoramiento de la diabetes pregestacional durante el embarazo. La insulina exógena pierde su efecto a medida que avanza el embarazo. Estos efectos son atribuibles a la destrucción de la insulina por el riñón y a la acción de las insulinasas placentarias.
Al principio del embarazo, la insulina mantiene su actividad, y su concentración aumenta debido a la hiperplasia de las células Beta de los islotes pancreáticos, inducida por las altas concentraciones de esteroides placentarios. Como resultado de estos cambios, la glicemia en ayunas disminuye. El principal efecto de la insulina en el organismo es permitir el almacenamiento de sustratos nutritivos para satisfacer las necesidades energéticas. El suministro de alimentos es intermitente, mientras que el consumo de energía es constante, de donde surge la necesidad de almacenamiento. El organismo materno almacena energías en forma de glucosa y grasas. Además, la gonadotropina coriónica humana provoca vómitos, lo que causa ayuno, deshidratación y acidosis metabólica .
A medida que avanza el embarazo, la actividad de las hormonas contrarreguladoras habituales, como el lactógeno placentario humano, que es sintetizado por el trofoblasto y liberado a la circulación, reduce la sensibilidad materna a la insulina, aumentando los niveles de glucosa en sangre postprandiales . La progesterona reduce la motilidad gastrointestinal, aumentando la captación de glucosa . Además, existe una disminución de la sensibilidad a la insulina, sobre todo en el tercer trimestre, causada por los cambios hormonales que se producen durante el embarazo, como el aumento de los estrógenos, los progestágenos, el lactógeno placentario humano y la secreción de TNF-α . Todos estos mecanismos inducen la hiperglucemia en el embarazo. Por otro lado, la placenta y el feto absorben grandes cantidades de glucosa, disminuyendo los niveles en sangre en ayunas. Esto conduce a un aumento de la secreción de ácidos grasos maternos y su posterior metabolización en cuerpos cetónicos .
Durante el final del embarazo, el feto aumenta drásticamente su metabolismo basado en la glucosa y acentúa su proceso anabólico por el crecimiento. Por otro lado, el metabolismo materno entra en un proceso catabólico para enviar toda la glucosa al feto a través de la placenta, utilizando la grasa como combustible principal. En el paciente diabético, la disminución del aporte de insulina afecta profundamente al metabolismo general, sobre todo a nivel del hígado, el músculo y el tejido adiposo, que son puntos de acción esenciales de la insulina. La ausencia de esta hormona provoca una distorsión de la homeostasis. Los niveles plasmáticos de glucosa, ácidos grasos libres y cetonas se elevan hasta cifras extremas, el pH plasmático y el bicarbonato descienden peligrosamente y se produce una marcada pérdida de tejido graso y de masa corporal. Si no se restablecen los niveles de insulina, este caso puede conducir a la muerte.
Por último, la alcalosis respiratoria que se produce durante el embarazo aumenta la excreción urinaria de bicarbonato, reduciendo la capacidad de amortiguar los cambios de pH causados por el aumento de la producción de cetonas corporales . Esto conduce a la cetoacidosis diabética euglucémica en el embarazo.
La tasa de incidencia de la cetoacidosis diabética en todas las mujeres embarazadas con diabetes varía entre el 0,5 y el 3%, siendo más frecuente en pacientes con diabetes tipo I. Sin embargo, cada vez hay más casos de pacientes con diabetes tipo II y gestacional . En un estudio unicéntrico en el que se analizaron 223.000 partos, 14.532 (6,5%) se complicaron debido a la diabetes, sólo 33 pacientes presentaron 40 episodios de cetoacidosis diabética con niveles medios de glucemia de 380 mg/dL al ingreso, mientras que sólo 3 casos presentaron cetoacidosis diabética euglémica . Los diferentes casos de cetoacidosis diabética euglucémica en el embarazo, su diagnóstico inicial y sus presentaciones clínicas se analizan en la Tabla 3. A diferencia de la mayoría de los casos descritos en la literatura, nuestra paciente presentó la CAD durante el primer trimestre.
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Los efectos nocivos de la cetoacidosis en el feto se deben a que los cuerpos cetónicos y la glucosa atraviesan la barrera placentaria, a la deshidratación, que conduce a la disminución de la perfusión placentaria y al desequilibrio electrolítico . La acidosis fetal está causada por la hiperglucemia, que conduce a la diuresis osmótica y al agotamiento del volumen intravascular fetal. La hiperinsulinemia fetal aumenta la captación de oxígeno. Una disminución de la 2,3-DPG aumenta la afinidad del oxígeno por la hemoglobina, reduciendo la cantidad de oxígeno disponible para el feto y generando hipoxia . La alteración electrolítica no sólo puede generar arritmias maternas con la consiguiente disminución de la perfusión placentaria, sino también generar arritmias fetales y riesgo de parada cardiorrespiratoria . Aunque no hay estudios que muestren las consecuencias a largo plazo para los fetos nacidos vivos, se han observado alteraciones del neurodesarrollo. A diferencia de otras complicaciones del embarazo, un parto precipitado con CAD sería perjudicial para el feto. Por lo tanto, se recomienda estabilizar primero a la madre. Algunos estudios afirman que la mortalidad fetal en pacientes con CAD puede alcanzar el 9% y la mortalidad perinatal se sitúa entre el 9 y el 35% . Sin embargo, también hay autores que sostienen que la cetoacidosis no se asocia a una mayor tasa de mortalidad durante el primer trimestre, ni a una mayor tasa de malformaciones.
La base del tratamiento no difiere del tratamiento de la cetoacidosis hiperglucémica, es decir, hidratación e insulina. La diferencia es que, para mantener los niveles de glucosa en sangre, la cantidad de glucosa administrada debe ser mayor y, en el caso de las pacientes embarazadas, se debe tener cuidado de mantener niveles de glucosa en sangre adecuados para el bienestar del feto. Existen evidencias en la literatura que demuestran que un valor de 250 mg/dL (Baha M. 2014) o valores entre 100 y 150 mg/dL lo lograrían.
El segundo caso está asociado al uso de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2). La tasa de incidencia de cetoacidosis diabética en pacientes tratados con inhibidores de SGLT-2 varía entre 0,16 y 0,76 casos por 1000 pacientes al año . En una revisión de la literatura, se encontraron 46 casos de cetoacidosis diabética asociados al uso de SGLT-2 y, en el 70% de los casos, la cetoacidosis fue euglucémica . El principal mecanismo de acción es la inhibición de la captación de glucosa en los túbulos proximales, aumentando la glucosuria . Además, los inhibidores de SGLT-2 aumentan significativamente los niveles plasmáticos de glucagón a través de una disminución de la inhibición paracrina de la insulina y posiblemente debido a la inhibición del transporte de glucosa a las células α pancreáticas por parte de SGLT-2 . Al mismo tiempo, disminuyen la eliminación de 3-hidroxibutirato y acetoacetato a nivel renal . Además, cuando los niveles de glucosa en sangre disminuyen, los pacientes que están siendo tratados con insulina reducen su administración. Por lo tanto, predominan los efectos hormonales contrarreguladores, lo que provoca una menor inhibición de la lipólisis y la lipogénesis y, por lo tanto, desencadena una cetoacidosis euglucémica . Los informes de casos incluyen los 3 fármacos de la clase gliflozina: Dapagliflozin , Canagliflozin , y Empagliflozin .
El último caso trata de un paciente con cetoacidosis diabética asociada a deshidratación. Durante el ayuno, al consumirse el glucógeno hepático, no existe una fuente de liberación de glucosa al torrente sanguíneo; sin embargo, se incrementa la lipólisis y la generación de cuerpos cetónicos . La deshidratación es también un factor que contribuye al desarrollo de la euglucemia.
Luethi et al. analizaron los niveles de glucosa en sangre, la gasometría arterial y la cetonemia y cetonuria en 60 pacientes críticos. El 63% de los pacientes desarrolló algún grado de cetosis (niveles de β-hidroxibutíricos superiores a 0,6 mmol/L). En el 12% de los pacientes fue grave (superior a 3 mmol/L), y el 33% desarrolló cetonuria (que sólo fue grave en el 2% de los pacientes). La prevalencia de cetosis fue la misma en los que presentaron picos de glucosa superiores a 180 mg/dL y en los que no. Es interesante observar que, en este estudio , sólo 2 pacientes de los 60 desarrollaron cetoacidosis en base a los criterios establecidos por la Joint British Diabetes Society y ninguno de ellos lo hizo, en base a los criterios de la ADA .
Por último, otra posible causa de cetoacidosis euglucémica es la administración de insulina antes de ingresar en el hospital . Otras causas son las lesiones pancreáticas desarrolladas durante la pancreatitis por el consumo de alcohol, asociadas al ayuno que requiere esta condición, lo que explicaría el desarrollo de la cetoacidosis euglucémica . Además, el abuso de cocaína provoca un aumento de la secreción de cortisol y noradrenalina por parte de la glándula suprarrenal, además de los efectos anorexígenos de esta droga, que conducen al ayuno .
6. Conclusión
La cetoacidosis diabética euglucémica es un reto diagnóstico, no sólo por la ausencia de su signo más importante, que es la hiperglucemia, sino también por sus variados desencadenantes. Conocer los diferentes contextos en los que puede producirse nos permitirá sospechar una cetoacidosis diabética euglucémica e iniciar un tratamiento rápido y adecuado de la causa precipitante, así como una hidratación agresiva, la homeostasis de la glucosa mediante la administración de insulina y el ajuste de los desequilibrios electrolíticos. Un retraso da lugar a complicaciones graves tanto en el feto (en el caso de la diabetes gestacional) como en la paciente, aumentando la morbilidad y la mortalidad intrahospitalaria.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.