Acceso a los pacientes
Tabla 1.
Tabla 1. Características de base de los pacientes con estenosis moderada, según grupo de tratamiento.
Un total de 2267 pacientes con estenosis inferior al 70 por ciento fueron asignados aleatoriamente a los grupos de tratamiento. Un panel de revisión ciego a las asignaciones de tratamiento excluyó a 41 pacientes (1,8 por ciento) porque no cumplían los criterios de entrada; 24 de los 41 fueron sometidos a endarterectomía porque la revisión angiográfica central mostró que la estenosis era superior al 70 por ciento, 11 no tenían evidencia angiográfica de estenosis, 3 no tenían un evento isquémico calificado, 2 no proporcionaron el consentimiento informado, y no había información disponible después de la aleatorización para 1. Los restantes 2226 pacientes elegibles (1118 asignados a tratamiento médico y 1108 a tratamiento quirúrgico) se incluyeron en todos los análisis. Los grupos de tratamiento estaban bien equilibrados en cuanto a las características de base (tabla 1).
Hubo 858 pacientes elegibles con estenosis del 50 al 69% (428 en el grupo de terapia médica y 430 en el grupo de terapia quirúrgica); 1368 tenían estenosis inferiores al 50% (690 en el grupo de terapia médica y 678 en el grupo de terapia quirúrgica). Entre los pacientes con estenosis baja-moderada (<50%) había 425 pacientes (213 en el grupo de terapia médica y 212 en el grupo de terapia quirúrgica) que presentaban una estenosis inferior al 30% tras la revisión angiográfica. Estos pacientes se incluyeron en todos los análisis presentados aquí. Los análisis realizados con y sin estos pacientes con la denominada estenosis leve no difirieron significativamente.
Seguimiento
El seguimiento medio de todos los pacientes fue de cinco años. Seis pacientes (cinco en el grupo de terapia quirúrgica y uno en el grupo de terapia médica) se perdieron durante el seguimiento después de una mediana de 36 meses. Se dispuso de datos completos sobre los resultados del 99,7% de los pacientes. Los 1.818 pacientes supervivientes (911 en el grupo de terapia médica y 907 en el grupo de terapia quirúrgica) se sometieron a evaluaciones finales durante 1997.
Cruzados
Veintiuno (1,9%) de los 1.108 pacientes asignados aleatoriamente a la cirugía no se sometieron realmente a la endarterectomía: 12 retiraron su consentimiento, 6 tuvieron complicaciones médicas y los cirujanos decidieron no realizar la endarterectomía en 3 de ellos. Todos fueron seguidos a lo largo del estudio y se incluyeron en todos los análisis, excepto en los que incluían el cálculo de la morbilidad y la mortalidad perioperatorias.
En el grupo de terapia médica, 88 de 1118 pacientes (7,9%) se sometieron a una endarterectomía, tal como se especificaba en el protocolo, después de que se verificara mediante angiografía la progresión de la estenosis hasta el 70% o más; otros 34 (3,0%) se sometieron a una endarterectomía después de un accidente cerebrovascular ipsilateral. Sólo 78 (7,0%) se sometieron a una endarterectomía no exigida por el protocolo, a menudo por la insistencia de los pacientes o de sus médicos. La censura de los datos de estos 78 pacientes en el momento del cruce no afectó a nuestras conclusiones.
Tratamiento médico
El tratamiento médico prescrito fue similar en los dos grupos. El porcentaje de pacientes a los que se prescribió medicación antitrombótica (principalmente aspirina) fue del 96 al 99 por ciento en ambos grupos a lo largo del ensayo. En la línea de base, el 37% de los pacientes tomaba 650 mg o más de aspirina al día, y el 11% tomaba menos de 325 mg. En la evaluación final de seguimiento, el 31% tomaba 650 mg o más al día. El 60% de los pacientes asignados a la terapia médica en la línea de base y el 61% de los pacientes asignados a la cirugía tomaban medicamentos antihipertensivos; esta proporción aumentó al 68% en ambos grupos al final del estudio. Se prescribieron medicamentos hipolipemiantes al 16% de los pacientes del grupo de terapia médica y al 13% de los del grupo de terapia quirúrgica en la línea de base, proporción que aumentó al 40% en ambos grupos. Inicialmente, el 39 por ciento del grupo de terapia médica y el 41 por ciento del grupo de terapia quirúrgica tomaron medicamentos cardíacos; esta proporción aumentó al 52 por ciento en ambos grupos al final del estudio.
Cuando la monitorización de la presión arterial en el centro de datos del estudio identificaba lecturas diastólicas de 90 mm Hg o más, lecturas sistólicas de 160 mm Hg o más, o ambas, en dos visitas clínicas de seguimiento consecutivas, se enviaban cartas a los neurólogos del centro donde se seguía al paciente, alertándoles de la hipertensión del mismo. La prevalencia de la hipertensión disminuyó del 15% al 10% en ambos grupos de tratamiento durante el transcurso del ensayo.23
Morbilidad y mortalidad perioperatorias
Un total de 1108 pacientes fueron asignados aleatoriamente a la endarterectomía; 21 de ellos sólo recibieron tratamiento médico, y la endarterectomía se programó para 1087. Entre la aleatorización y la endarterectomía, se produjo un accidente cerebrovascular de la retina; no hubo muertes. Entre la aleatorización y la endarterectomía transcurrió una media de dos días. La endarterectomía fue incompleta en tres pacientes.
En los 30 días posteriores a la endarterectomía, 73 de los 1087 pacientes que se sometieron a ella (6,7%) sufrieron un accidente cerebrovascular o murieron. Cuarenta y tres (4,0%) tuvieron un accidente cerebrovascular no incapacitante (puntuación de Rankin, <3), 17 (1,6%) tuvieron un accidente cerebrovascular no mortal e incapacitante (puntuación de Rankin, ≥3), y 13 (1,2%) murieron (7 de accidente cerebrovascular, 3 de complicaciones de la herida, 2 de infarto de miocardio y 1 repentinamente el tercer día). En los 32 días posteriores a la aleatorización, 27 pacientes tratados médicamente (2,4 por ciento) sufrieron un ictus o murieron; el 1,4 por ciento sufrió un ictus incapacitante o murió. El aumento neto del riesgo a los 30 días asociado a la cirugía fue del 4,3% para cualquier ictus o muerte, y del 1,4% para ictus incapacitante o muerte. En ocho pacientes del grupo de terapia quirúrgica que tuvieron un ictus, la gravedad disminuyó de incapacitante a no incapacitante a los 90 días, lo que supuso una tasa de ictus incapacitante perioperatorio y de muerte del 2,0 por ciento.
Eventos de salida
Tabla 2.
Tabla 2. Tasas de fracaso a los cinco años de seguimiento, según el evento que define el fracaso del tratamiento, en pacientes con estenosis moderada.
La tabla 2 muestra el riesgo de fracaso del tratamiento a los cinco años, definido según seis conjuntos de criterios, para cada categoría de la gravedad de la estenosis (50 a 69 por ciento frente a <50 por ciento). Para el análisis primario de cualquier ictus ipsilateral mortal o no mortal, la tasa de fracaso a cinco años para los pacientes con estenosis del 50 al 69 por ciento fue del 22,2 por ciento para los pacientes tratados médicamente y del 15,7 por ciento para los pacientes tratados quirúrgicamente (P=0,045). La diferencia absoluta de 6,5 puntos porcentuales correspondía a una reducción del riesgo relativo del 29 por ciento (intervalo de confianza del 95 por ciento, 7 a 52 por ciento); sería necesario tratar a 15 pacientes mediante endarterectomía para evitar un ictus ipsilateral a los cinco años. Para los pacientes con estenosis inferiores al 50 por ciento, las tasas de fracaso a los cinco años correspondientes fueron del 18,7 por ciento para los pacientes tratados médicamente y del 14,9 por ciento para los pacientes tratados quirúrgicamente (P=0,16).
Este patrón persistió para las seis definiciones de fracaso del tratamiento. Los pacientes con estenosis de entre el 50 y el 69 por ciento presentaban un mayor riesgo cuando eran tratados médicamente, y obtenían un mayor beneficio de la cirugía, que los pacientes con estenosis de menos del 50 por ciento. Entre los pacientes con estenosis del 50 al 69%, la prueba de chi-cuadrado de Mantel-Haenszel alcanzó o se acercó a la significación estadística en las seis definiciones. Nunca se acercó a la significación para los pacientes con estenosis inferior al 50 por ciento.
Figura 1.
Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia sin eventos entre los pacientes con estenosis severa y moderada.
Las curvas muestran la probabilidad de evitar un ictus ipsilateral de cualquier grado de gravedad (paneles de la izquierda) y un ictus ipsilateral discapacitante (paneles de la derecha) entre los pacientes con estenosis carotídea de entre el 70 y el 99 por ciento (arriba), de entre el 50 y el 69 por ciento (centro) y de menos del 50 por ciento (abajo) que fueron asignados aleatoriamente a someterse a una endarterectomía carotídea (grupo de terapia quirúrgica) o a recibir sólo terapia médica (grupo de terapia médica). También se muestran los valores P de la prueba de chi-cuadrado de Mantel-Haenszel utilizada para comparar las curvas de supervivencia, con el intervalo de confianza (IC) del 95% para cada curva y el solapamiento entre los intervalos de confianza indicado por bandas de color. Los números debajo de los paneles son los números de pacientes de cada grupo que seguían en riesgo durante cada año de seguimiento. Estos análisis se realizaron según el principio de intención de tratar e incluyen a los pacientes que se pasaron al otro tratamiento. Las curvas de supervivencia de los pacientes tratados médicamente difieren significativamente entre los tres grupos de gravedad de la estenosis (P=0,02 para todos los accidentes cerebrovasculares ipsilaterales y P<0,001 para los accidentes cerebrovasculares ipsilaterales incapacitantes); las curvas no difieren significativamente para los pacientes tratados quirúrgicamente (P=0,58 y P=0,51, respectivamente).
La figura 1 muestra las curvas de supervivencia sin eventos. Entre los pacientes inscritos que tenían una estenosis del 70 por ciento o más, los intervalos de confianza del 95 por ciento para las curvas permanecen separados en todo momento, tanto si el resultado en cuestión es un ictus de cualquier grado de gravedad como un ictus incapacitante. Entre los pacientes con estenosis del 50 al 69 por ciento, los intervalos de confianza se solapan ligeramente en todo momento. El solapamiento es mayor para el ictus incapacitante que para cualquier ictus. Los intervalos de confianza se solapan totalmente entre los pacientes con estenosis inferiores al 50 por ciento. El solapamiento creciente de los intervalos de confianza coincide con valores P mayores, lo que indica una significación decreciente.
Figura 2.
Figura 2. Cambio en el riesgo de ictus ipsilateral a lo largo del tiempo, según la gravedad de la estenosis y el grupo de tratamiento.
Las curvas muestran el riesgo de un ictus ipsilateral durante el año siguiente entre los pacientes que no habían tenido un ictus ipsilateral desde la aleatorización. Se realizaron cálculos por separado cada 10 días desde la aleatorización hasta el sexto año de seguimiento para los pacientes con estenosis de entre el 50 y el 69 por ciento en la línea de base (panel A) y para aquellos con estenosis de entre el 70 y el 99 por ciento en la línea de base (panel B).
Entre los pacientes tratados quirúrgicamente, el riesgo de ictus ipsilateral descendió en los 10 días posteriores a la endarterectomía hasta aproximadamente el 2 por ciento al año (figura 2A y figura 2B). Entre los pacientes tratados médicamente, el riesgo de ictus ipsilateral, que era el más alto inmediatamente después del evento isquémico inicial, descendió más gradualmente hasta aproximadamente el 3% anual en un plazo de dos a tres años. Esto fue así tanto para los pacientes con estenosis moderada (50 a 69 por ciento) como para aquellos con estenosis grave (70 a 99 por ciento).
Tabla 3.
Tabla 3. Muertes entre los pacientes con estenosis moderada, según la causa y el grupo de tratamiento. Tabla 4.
Tabla 4. Tipo y gravedad de los primeros accidentes cerebrovasculares después de la aleatorización entre los pacientes con estenosis moderada, según el grupo de tratamiento. Tabla 5.
Tabla 5. Tipo de primer accidente cerebrovascular ipsilateral u otro evento a los cinco años de seguimiento en pacientes con estenosis moderada, según el grupo de tratamiento.
El análisis secundario según los deciles de estenosis no mostró un gradiente de beneficio. La distribución de las muertes según la causa (tabla 3) no difirió significativamente entre los dos grupos de tratamiento. El territorio y la gravedad de los primeros accidentes cerebrovasculares se muestran en la tabla 4. Los tipos de primer ictus ipsilateral a los cinco años fueron similares en los dos grupos (Tabla 5). Los accidentes cerebrovasculares lacunares constituyeron el 6,8% y el 4,1% de los eventos en los grupos de terapia médica y terapia quirúrgica, respectivamente; los accidentes cerebrovasculares de origen cardioembólico representaron el 8,4% y el 4,8% de los eventos, respectivamente.
Factores de riesgo
Un análisis univariante de todas las características de base enumeradas en la Tabla 1 identificó siete características que duplicaban el riesgo perioperatorio de accidente cerebrovascular o muerte (P<0,05). Estos factores de riesgo y el riesgo relativo asociado de cualquier ictus o muerte perioperatoria fueron la oclusión carotídea contralateral (riesgo relativo, 2,3; intervalo de confianza del 95 por ciento, 1,1 a 5,1), la enfermedad carotídea del lado izquierdo (riesgo relativo, 2.3; intervalo de confianza del 95 por ciento, 1,4 a 3,8), tomar menos de 650 mg de aspirina al día (riesgo relativo, 2,3; intervalo de confianza del 95 por ciento, 1,3 a 3,9), la ausencia de antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho (riesgo relativo, 2.2; intervalo de confianza del 95 por ciento, 1,3 a 3,8), una lesión presente en la tomografía computarizada o la resonancia magnética ipsilateral a la arteria estenosada por la que el paciente se sometió a la aleatorización (riesgo relativo, 2.0; intervalo de confianza del 95%, 1,2 a 3,1), antecedentes de diabetes (riesgo relativo, 2,0; intervalo de confianza del 95%, 1,2 a 3,1) y presión arterial diastólica superior a 90 mm Hg (riesgo relativo, 2,0; intervalo de confianza del 95%, 1,1 a 3,3). Otros factores de riesgo, como el sexo y la edad, no fueron estadísticamente significativos.
El análisis de regresión de Cox identificó cuatro características asociadas con un mayor beneficio a largo plazo de la cirugía: sexo masculino, un accidente cerebrovascular reciente, síntomas hemisféricos recientes y tomar 650 mg o más de aspirina al día. Entre los pacientes con estenosis del 50 al 69%, el número de pacientes que debían ser tratados con endarterectomía para prevenir un ictus ipsilateral de cualquier grado de gravedad era de 12 y el número que debía ser tratado para prevenir un ictus discapacitante era de 16 para los hombres; los números correspondientes fueron 67 y 125 para las mujeres, 10 y 13 para los pacientes con un ictus reciente, 27 y 59 para aquellos con ataques isquémicos transitorios como evento calificador, 11 y 16 para los pacientes con síntomas hemisféricos recientes (en comparación con el beneficio negativo para los pacientes con síntomas retinales solamente), 7 y 14 para los pacientes que tomaban 650 mg o más de aspirina al día, y 125 y 44 para los que tomaban menos aspirina o ninguna.
La falta de beneficio significativo entre las mujeres puede explicarse por su riesgo comparativamente bajo de ictus. Entre los pacientes con estenosis del 50 al 69 por ciento, el riesgo de cualquier ictus ipsilateral a los cinco años en el grupo tratado médicamente fue del 15 por ciento para las mujeres, en comparación con el 25 por ciento para los hombres. La endarterectomía redujo este riesgo al 14 por ciento entre las mujeres y al 17 por ciento entre los hombres.
Resultados a largo plazo entre los pacientes con estenosis grave
Figura 3.
Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia sin eventos después de la endarterectomía entre 326 pacientes con estenosis grave.
Las curvas muestran la probabilidad de evitar un evento, según cuatro definiciones diferentes de un evento de resultado, entre los pacientes con estenosis del 70 al 99 por ciento que se sometieron a una endarterectomía carotídea. Se muestran las estimaciones puntuales del riesgo de cada evento a los 30 días, 5 años y 8 años después de la cirugía. El riesgo de accidente cerebrovascular ipsilateral incapacitante a los 30 días incluye todas las muertes perioperatorias y los accidentes cerebrovasculares incapacitantes. Los riesgos de accidente cerebrovascular ipsilateral, cualquier accidente cerebrovascular y cualquier accidente cerebrovascular o muerte incluyen todas las muertes perioperatorias y todos los accidentes cerebrovasculares de cualquier tipo.
Los 326 pacientes con estenosis sintomática del 70% o más que se sometieron a una endarterectomía fueron seguidos durante una media de ocho años. Se dispuso de datos completos sobre los eventos de resultado para el 98,8 por ciento; cuatro pacientes se perdieron en el seguimiento tardío. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier (figura 3) muestran el riesgo de ictus ipsilateral incapacitante y de ictus de cualquier gravedad en estos pacientes desde los 30 días hasta los 8 años.