Introducción
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que se caracteriza por la hiperreactividad bronquial a una gran variedad de estímulos, episodios recurrentes de sibilancias, dificultad respiratoria y tos, asociados a una obstrucción reversible de las vías respiratorias. El asma es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en todo el mundo, ya que afecta a más de 155 millones de individuos, por lo que el impacto del asma es grave y su incidencia va en aumento, sobre todo en los países desarrollados.1,2
Los virus respiratorios son una de las causas más comunes de exacerbaciones del asma tanto en adultos como en niños.3-6 Además, cada vez hay más pruebas que sugieren que las infecciones respiratorias víricas en los primeros años de vida están relacionadas con el desarrollo del asma a medio y largo plazo.7,8
El objetivo de este artículo es, en primer lugar, revisar el papel de los virus como factores precipitantes del asma y, a continuación, resumir el estado actual de los conocimientos sobre su papel en las exacerbaciones del asma.
Los virus respiratorios como factores precipitantes del asma
La bronquiolitis viral es una característica común en las historias clínicas de los niños que desarrollan sibilancias y asma durante la infancia. El término bronquiolitis se utiliza desde 1940, pero tiene varias interpretaciones diferentes y no hay un acuerdo general sobre su definición. En esta revisión, utilizaremos los criterios estándar de McConnochie, que describe la bronquiolitis como el primer episodio agudo de sibilancias, precedido por un síndrome respiratorio de rinorrea, tos y taquipnea, que ocurre con o sin fiebre, en niños menores de 2 años.9
La bronquiolitis es la infección aguda del tracto respiratorio inferior más frecuente en niños menores de 1 año, y representa el 18% de todos los ingresos pediátricos.10 El virus respiratorio sincitial (VRS) es el agente causal en aproximadamente el 70%-80% de los casos, seguido por el rinovirus, el adenovirus, el metapneumovirus humano (HMPV) y el bocavirus humano (HBoV).11,12 Los virus respiratorios más comunes se enumeran en la tabla 1.
Clasificación de los virus respiratorios.
| Especie | Familia | Género | Tipo | Subgrupos |
|---|---|---|---|---|
| Virus respiratorio sincitial | Paramyxoviridae | Neumovirus | RNA | A, B |
| Parainfluenza 1, 3 | Paramyxoviridae | Respirovirus | ARN | 1, 3 |
| Parainfluenza 2, 4 | Paramyxoviridae | Rubulavirus | ARN | 2, 4 |
| Metapneumovirus | Paramyxoviridae | Metapneumovirus | ARN | 1-4 |
| Influenza | Orthomyxoviridae | Ortomixovirus | ARN | A, B, C |
| Rhinovirus | Picornaviridae | Rhinovirus | ARN | A, B, C |
| Adenovirus | Adenoviridae | Mastadenovirus | ADN | A a F |
| Bocavirus humanos | Parvoviridae | Bocavirus | ADN | 1, 2, 3 |
| Coronavirus | Coronaviridae | Coronavirus | ARN | I, II |
Los estudios que informan de análisis globales de todos los pacientes con antecedentes de bronquiolitis, independientemente del agente causante, revelan una prevalencia de sibilancias recurrentes que oscila entre el 75% en los primeros 2 años de vida, el 47%-59% entre los 2 y 4 años, y el 25%-43% entre los 4 y 6 años,13-16 mostrando una clara tendencia a disminuir con la edad. Sólo 2 estudios prospectivos incluyeron un seguimiento a largo plazo de los niños hospitalizados por bronquiolitis, independientemente del virus causante. Encontraron una prevalencia de asma a la edad de 17-20 años del 41%-43% en los pacientes con antecedentes de bronquiolitis, en comparación con una tasa del 11%-15% en los controles; entre los 25 y los 30 años, la prevalencia fue del 35%, con un impacto significativo en la calidad de vida relacionada con la salud.17,18 Estos datos sugieren que las sibilancias recurrentes se producen con frecuencia en los niños después de un episodio de bronquiolitis, y también que los síntomas respiratorios vuelven a aparecer con frecuencia en los adultos jóvenes después de un largo periodo sin síntomas durante la infancia y la adolescencia. Esto cambia la noción que se tenía anteriormente de un pronóstico relativamente bueno para las sibilancias de la primera infancia, e indica que el riesgo de asma y los cambios en la función pulmonar pueden persistir hasta la edad adulta.19,20
El VRS fue el primer virus que se asoció con el desarrollo de asma en niños, aunque en los últimos años también se han estudiado en este contexto otros virus, como el rinovirus o los más recientemente descritos HMPB y HBoV.
El virus respiratorio sincitial
es un virus de ARN de la familia Paramyxoviridae que suele causar infecciones del tracto respiratorio inferior en lactantes y niños pequeños.21
En 1959, Wittig y Glaser22 describieron por primera vez la asociación epidemiológica entre la bronquiolitis viral en la infancia y el posterior desarrollo de sibilancias recurrentes y/o asma. Desde entonces, numerosos estudios han evaluado esta relación, aunque las diferentes metodologías empleadas dificultan la obtención de conclusiones que demuestren definitivamente esta asociación. Sin embargo, más recientemente, varios estudios prospectivos, ahora considerados seminales,23-27 demostraron que los antecedentes de bronquiolitis causada por el VRS son un factor de riesgo independiente para el desarrollo de sibilancias recurrentes y asma diagnosticada médicamente. De estos autores, Sigurs et al.27 realizaron el seguimiento más largo hasta la fecha, con sujetos que alcanzaron la edad de 18 años en el último punto de seguimiento. La cohorte inicial estaba formada por 47 niños de 1
años de edad, FEV1/FVC) que el grupo de control, independientemente de si tenían asma concomitante o no. También presentaban una mayor hiperreactividad bronquial y respuesta broncodilatadora. Por último, los autores informaron de que los únicos dos factores de riesgo relacionados de forma independiente con el diagnóstico de asma a los 18 años eran los antecedentes de bronquiolitis grave por VRS y la presencia de rinoconjuntivitis alérgica. Estos resultados muestran que la bronquiolitis grave por VRS en los primeros meses de vida se asocia con el desarrollo de asma, hiperreactividad bronquial y sensibilización alérgica, y sugieren que esta asociación continúa hasta la edad adulta.
Los resultados de otro estudio de seguimiento de referencia, el Tucson Children’s Respiratory Study, muestran que la bronquiolitis por VRS es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de asma hasta la edad de 11 años, pero la asociación desaparece después de los 13 años.24 Esta diferencia en el pronóstico a largo plazo puede estar relacionada con la diferente gravedad del episodio agudo, ya que en el estudio Sigurs, todos los pacientes necesitaron ser hospitalizados, mientras que la cohorte de Tucson incluía en su mayoría pacientes ambulatorios. Los autores también observaron un mayor riesgo de asma entre los niños que utilizaron más recursos sanitarios durante el episodio de bronquiolitis aguda.28
El estudio RSV Bronchiolitis in Early Life (RBEL) también respalda la asociación entre la bronquiolitis grave por VRS y el posterior desarrollo de asma29: de los 206 lactantes ingresados por bronquiolitis por VRS, aproximadamente el 50% habían sido diagnosticados de asma a la edad de 7 años.
Rhinovirus
Aunque el VRS es sin duda el virus más común en la etiología de la bronquiolitis infantil aguda, el uso de técnicas de diagnóstico molecular -principalmente la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)- ha establecido que otros virus respiratorios, como el rinovirus, también están asociados a la bronquiolitis, y probablemente al desarrollo del asma30,31. De hecho, varios estudios recientes han demostrado que el riesgo de que los niños hospitalizados por bronquiolitis presenten asma a los 6 y 11 años es mayor entre los que eran VRS-negativos que entre los que eran VRS-positivos.32,33
El rinovirus es un virus de ARN de la familia Picornaviridae, aislado por primera vez en 1950. Comprende una gran familia de ARN de más de 100 serotipos, originalmente divididos en 2 especies, A y B, y ahora con la reciente adición del tipo C.34
Estudios publicados en los últimos años sugieren que las infecciones por rinovirus implican un mayor riesgo de desarrollo de asma que las infecciones asociadas al VRS. En el estudio Childhood Origins of Asthma (COAST), que siguió a una cohorte de 289 recién nacidos con alto riesgo de desarrollar asma, la infección del tracto respiratorio inferior asociada a rinovirus fue el principal factor de riesgo para presentar sibilancias recurrentes a los 3 y 6 años de vida, con una odds ratio de 10 para la bronquiolitis por rinovirus en comparación con 2,6 para la bronquiolitis por VRS.35,36 Además, los niños con sibilancias asociadas a rinovirus en los primeros 3 años de vida tenían peores valores de función pulmonar (FEV1, FEV0,5, FEF25-75) que los que tenían otros virus o los que nunca presentaron sibilancias.37 Midulla et al.38 confirmaron el papel de la bronquiolitis por rinovirus como uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de asma a la edad de 6 años.
El estudio COAST también demostró que, en el caso del rinovirus, el riesgo de desarrollar asma no se limita a la infección grave. De hecho, sólo el 1% de los niños con bronquiolitis por rinovirus incluidos en el estudio necesitaron ser hospitalizados, lo que demuestra que incluso las infecciones leves por rinovirus se asocian a un mayor riesgo de asma a largo plazo.
Por último, otro estudio de cohortes con un seguimiento de 15-18 años demostró que el riesgo de asma en la adolescencia es mayor en los niños hospitalizados por bronquiolitis por rinovirus, en comparación con la bronquiolitis por VRS. Este estudio también descubrió que el riesgo de asma es mayor en los niños cuyo episodio inicial de bronquiolitis se produjo en estaciones distintas del invierno, cuando el virus predominante no es el VRS.39
El Metapneumovirus Humano
El HMPV es un paramixovirus, descubierto en 2001 e identificado en todo el mundo como una causa común de infección respiratoria aguda, especialmente en lactantes y niños pequeños.40 Las características clínicas de la infección aguda por el HMPV son similares a las causadas por el VRS, y pueden manifestarse como infecciones leves del tracto respiratorio superior, neumonía o bronquiolitis grave que requiere ingreso hospitalario. La similitud de los síntomas clínicos con los del VRS ha llevado a especular con la posibilidad de que las infecciones por el HMPV estén también asociadas al desarrollo de asma a largo plazo. Hasta la fecha, sólo se ha examinado la evolución a medio plazo de los niños ingresados por bronquiolitis por el HMPV en un estudio que informó de una tasa de sibilancias recurrentes similar a la observada en los niños ingresados por bronquiolitis por el VRS: una tasa 5 veces superior a la del grupo de control en ambos casos.41
El Bocavirus humano
El HBoV es un virus de ADN perteneciente a la familia Parvoviridae. Se identificó por primera vez en 2005 en muestras respiratorias de niños con infecciones del tracto respiratorio inferior.42 Desde entonces, numerosos estudios han investigado su prevalencia y su papel en las infecciones respiratorias, pero hasta la fecha, sólo 1 ha examinado su posible papel en el desarrollo del asma: el estudio en cuestión informó de que el 50% de los niños ingresados por bronquiolitis por HBoV tenían asma a la edad de 5-7 años.43
La alta tasa de coinfección del VHB con otros virus respiratorios, y su tendencia a infectar a niños mayores confunde el estudio del papel real de las infecciones tempranas por VHB en el desarrollo del asma.
La relación bronquiolitis-asma: ¿Causa o coincidencia?
Como se ha comentado anteriormente, un amplio conjunto de pruebas relaciona las infecciones respiratorias víricas con el posterior desarrollo de asma, pero sigue sin estar claro si la bronquiolitis grave es la verdadera causa del asma, o si es un marcador de susceptibilidad, que identifica a los niños con predisposición a desarrollar asma.
Un estudio prospectivo y multicéntrico realizado recientemente en Europa, Estados Unidos y Canadá,44 parece apoyar el papel causal del VRS, después de que se observara una reducción del 80% en las sibilancias recurrentes a medio plazo entre los bebés prematuros con antecedentes familiares de asma y/o atopia que recibieron profilaxis con palivizumab, un anticuerpo monoclonal utilizado para prevenir la infección por el VRS. Curiosamente, el efecto protector sólo se observó en niños con antecedentes de atopia, lo que sugiere que el VRS puede tener un papel causal en la patogénesis de las sibilancias recurrentes, pero sólo en pacientes sin predisposición genética a la atopia.
El posible papel causal de la bronquiolitis viral fue cuestionado por un estudio epidemiológico realizado en gemelos monocigóticos, discordantes para la bronquiolitis grave por VRS en la infancia. Los autores no encontraron diferencias en la frecuencia del asma, la función pulmonar o los niveles de óxido nítrico a la edad de 7 años entre hermanos gemelos con antecedentes o sin antecedentes de hospitalización por bronquiolitis.45
Por último, otros 2 estudios recientes apoyan la hipótesis de que las infecciones víricas tempranas son marcadores de predisposición atópica, más que la causa del asma. Uno de ellos fue el Danish Copenhagen Prospective Study of Asthma in Childhood (Estudio prospectivo danés sobre el asma en la infancia), que realizó un seguimiento de una cohorte de recién nacidos con madres asmáticas. Los investigadores midieron la función pulmonar y la respuesta a la metacolina de los bebés al mes de vida, antes de que se observara ningún síntoma respiratorio. Descubrieron en este momento que los niños que posteriormente desarrollaron una bronquiolitis grave ya tenían una hiperreactividad bronquial como precursora de la bronquiolitis.46 Estos resultados están respaldados por el reciente estudio COAST, que identificó la sensibilización alérgica en el primer año de vida como un factor de riesgo significativo para las sibilancias asociadas a virus, mientras que las sibilancias asociadas a una infección respiratoria no aumentan el riesgo de desarrollar una sensibilización alérgica.47
Parece probable que las 2 hipótesis -bronquiolitis como causa o como marcador de asma- no sean mutuamente excluyentes, y que los mecanismos patogénicos de las infecciones por rinovirus y VRS sean diferentes. El VRS produce característicamente un efecto citopático en las vías respiratorias, afecta a niños menores de 3 meses, requiere frecuentemente hospitalización y se produce en brotes epidémicos durante los meses de invierno.48 Por el contrario, los brotes de rinovirus se producen durante todo el año y afectan a niños de más edad que generalmente son tratados como pacientes ambulatorios, y que a menudo tienen antecedentes familiares de asma o atopia.7,49 Estas diferencias han llevado a plantear la hipótesis de dos mecanismos diferentes: la bronquiolitis por rinovirus puede ser más un marcador de predisposición al asma y la atopia, mientras que la bronquiolitis por VRS puede tener un mayor papel causal, especialmente en los casos graves que requieren hospitalización.50,51
Virus respiratorios desencadenantes de las exacerbaciones asmáticas
El papel de los virus respiratorios como precipitantes de las crisis de asma en adultos y niños se identificó hace más de 30 años. En los primeros estudios, en los que el diagnóstico viral no se basaba en métodos moleculares, se detectaba cierta actividad viral en entre el 10% y el 25% de las crisis de asma.52 En cambio, en los últimos años, el uso de técnicas de PCR ha revelado que la proporción de exacerbaciones de asma asociadas a virus es mucho mayor, hasta el 63%, según Khetsuriani et al.,53 hasta el 80%, según Johnston et al.,3 o incluso hasta el 95%, según Allander et al.54 Se identificó al menos 1 virus respiratorio en el 71% de los pacientes incluidos en un estudio español de niños hospitalizados por una exacerbación de asma.5
Aunque prácticamente todos los virus respiratorios, incluidos los recientemente identificados HMPV y HBoV, se han asociado a exacerbaciones del asma, los agentes más comúnmente detectados en lactantes y escolares son el rinovirus y el VRS.5,55 De hecho, un reciente estudio de cohortes en 263 lactantes sugiere que el rinovirus es el patógeno más común en el primer año de vida y el precipitante más importante de las sibilancias en los lactantes.56
En niños en edad escolar, Johnston et al.3 descubrieron que el 80% de las exacerbaciones del asma en niños asmáticos de entre 9 y 11 años estaban asociadas a una infección respiratoria viral, de las cuales dos tercios estaban causadas por rinovirus. Las exacerbaciones del asma entre los niños en edad preescolar y escolar tienden a seguir un patrón estacional y, en los climas templados, la máxima incidencia se produce en el mes de septiembre, coincidiendo con el inicio del curso escolar, y en primavera57. Este patrón coincide casi exactamente con los picos de máxima circulación de rinovirus en la comunidad, lo que sugiere una relación causal entre este virus y las exacerbaciones de asma.
La frecuencia de detección de virus respiratorios en adultos con exacerbaciones de asma oscila entre el 41% y el 78%, según los resultados de un reciente metaanálisis.58 Aunque el rinovirus también es el más frecuente en este grupo de edad,59 otros virus, como el VRS, el VPH o el virus de la gripe, parecen desempeñar un papel importante en las exacerbaciones del asma en adultos en la práctica clínica.60
Además, las infecciones víricas pueden actuar en sinergia con otros estímulos, como la exposición a alérgenos en individuos alérgicos61,62 o la exposición a altos niveles de contaminantes ambientales,63 aumentando el riesgo de exacerbaciones del asma.
Mecanismo patogénico de la asociación infección respiratoria vírica-exacerbación del asma
Las infecciones respiratorias víricas afectan al pulmón de muchas maneras, actuando sobre las células epiteliales y las células presentadoras de antígenos. Tras reconocer la infección vírica, el sistema inmunitario estimula la producción de citocinas, como las interleucinas (IL) IL-25 e IL-33 y la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), en las células epiteliales de las vías respiratorias. Estas citocinas inducen la respuesta inmunitaria TH2 a los alérgenos transportados por el aire en los pulmones. La producción de ciertas citocinas, como la IL4, la IL5 y la IL13, por parte de las células TH2 aumenta posteriormente el reclutamiento de eosinófilos y mastocitos, lo que provoca la inflamación de las vías respiratorias, la metaplasia celular y la broncoconstricción.64
Sin embargo, no todos los individuos que contraen una infección por virus respiratorios sufren una exacerbación del asma, por lo que se ha explorado la posibilidad de que ciertos factores de riesgo aumenten la susceptibilidad a presentar sibilancias tras una infección viral. Los estudios realizados por Wark et al.65 y Contoli et al.66 sugieren que la ausencia de una respuesta inmunitaria innata eficiente, manifestada por los bajos niveles de interferón en las células epiteliales de los pacientes con asma, puede ayudar a la replicación vírica, lo que conduce a una respuesta asmática exagerada.
Parece muy probable que una respuesta inmunitaria alterada a las infecciones víricas en sujetos genéticamente predispuestos sean los principales factores implicados en la relación virus-asma.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.