ADVERTENCIAS
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PRECAUCIONES
Comportamiento e ideas suicidas
Los medicamentos antiepilépticos (FAE), incluyendo APTIOM, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos medicamentos por cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier FAE para cualquier indicación deben ser vigilados para detectar la aparición o el empeoramiento de la depresión, los pensamientos o el comportamiento suicida, y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.
Los análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (terapia mono y adyuvante) de 11 FAE diferentes mostraron que los pacientes asignados al azar a uno de los FAE tenían aproximadamente el doble de riesgo (Riesgo Relativo ajustado 1,8, intervalo de confianza del 95% : 1,2, 2,7) de pensamiento o comportamiento suicida en comparación con los pacientes asignados al azar al placebo. En estos ensayos, que tuvieron una duración media de tratamiento de 12 semanas, la incidencia estimada de comportamiento o ideación suicida entre 27.863 pacientes tratados con FAE fue del 0,43%, en comparación con el 0,24% entre 16.029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con fármacos en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número de eventos es demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto de los fármacos en el suicidio.
El aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con los FAE se observó ya una semana después de iniciar el tratamiento con FAE y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de 24 semanas, el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas más allá de 24 semanas no pudo ser evaluado.
El riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente consistente entre los fármacos en los datos analizados. El hallazgo de un mayor riesgo con FAE de diversos mecanismos de acción y en una gama de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los FAE utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente según la edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados.
La tabla 3 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los FAE evaluados.
Tabla 3: Riesgo de pensamientos o conductas suicidas por indicación para los fármacos antiepilépticos en el análisis agrupado
| Indicación | Pacientes de placebo con eventos por cada 1000 pacientes | Pacientes de fármacos con eventos por cada 1000 pacientes | Riesgo relativo: Incidencia de eventos en pacientes con fármacos/Incidencia en pacientes con placebo | Diferencias de riesgo: Pacientes adicionales con fármacos con eventos por cada 1000 pacientes |
| Epilepsia | 1,0 | 3,4 | 3,5 | 2,4 |
| Psiquiátrica | 5,7 | 8.5 | 1,5 | 2,9 |
| Otros | 1,0 | 1.8 | 1,9 | 0,9 |
| Total | 2,4 | 4,3 | 1.8 | 1,9 |
El riesgo relativo de pensamientos o conductas suicidas fue mayor en los ensayos clínicos en pacientes con epilepsia que en los ensayos clínicos en pacientes con enfermedades psiquiátricas o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátricas.
Cualquiera que considere prescribir APTIOM o cualquier otro FAE debe equilibrar este riesgo con el riesgo de una enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben FAE se asocian a su vez con morbilidad y mortalidad y con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de que surjan pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el prescriptor debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando.
Los pacientes, sus cuidadores y sus familias deben ser informados de que los FAE aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta ante la aparición o el empeoramiento de los signos y síntomas de la depresión; cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o en el comportamiento; o la aparición de pensamientos suicidas, comportamientos o pensamientos de autolesión. Los comportamientos preocupantes deben comunicarse inmediatamente al personal sanitario.
Reacciones dermatológicas graves
Se han notificado reacciones dermatológicas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) en asociación con el uso de APTIOM. También se han notificado reacciones dermatológicas graves y a veces mortales, incluyendo RTE y SJS, en pacientes que utilizan oxcarbazepina o carbamazepina, que están químicamente relacionadas con APTIOM. La tasa de notificación de estas reacciones asociadas al uso de oxcarbazepina supera las estimaciones de la tasa de incidencia de fondo por un factor de 3 a 10 veces. No se han determinado las tasas de notificación de Aptiom.
No se han identificado los factores de riesgo para el desarrollo de reacciones dermatológicas graves y potencialmente mortales con el uso de APTIOM.
Si un paciente desarrolla una reacción dermatológica mientras toma APTIOM, interrumpa el uso de APTIOM, a menos que la reacción no esté claramente relacionada con el medicamento. Los pacientes con una reacción dermatológica previa con oxcarbazepina, carbamazepina o APTIOM no deben ser tratados normalmente con APTIOM.
Reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/Hipersensibilidad multiorgánica
Se han notificado reacciones al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocidas como hipersensibilidad multiorgánica, en pacientes que toman APTIOM. El DRESS puede ser mortal o poner en peligro la vida. El DRESS se presenta típicamente, aunque no de forma exclusiva, con fiebre, erupción cutánea y/o linfadenopatía, en asociación con la afectación de otros sistemas orgánicos, como hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis o miositis que a veces se asemejan a una infección viral aguda. La eosinofilia suele estar presente. Dado que este trastorno es variable en su expresión, pueden estar implicados otros sistemas orgánicos no señalados aquí. Es importante señalar que las primeras manifestaciones de hipersensibilidad, como la fiebre o la linfadenopatía, pueden estar presentes aunque la erupción no sea evidente. Si tales signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado inmediatamente. Se debe interrumpir el uso de APTIOM y no reanudarlo si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos o síntomas. Los pacientes con una reacción DRESS previa con oxcarbazepina o APTIOM no deben ser tratados con APTIOM.
Reacciones anafilácticas y angioedema
Se han notificado casos raros de anafilaxia y angioedema en pacientes que toman APTIOM. La anafilaxia y el angioedema asociados al edema laríngeo pueden ser mortales. Si un paciente desarrolla cualquiera de estas reacciones después del tratamiento con APTIOM, debe suspenderse el medicamento. Los pacientes con una reacción previa de tipo anafiláctico con oxcarbazepina o APTIOM no deben ser tratados con APTIOM.
Hiponatremia
La hiponatremia clínicamente significativa (sodio <125 mEq/L) puede desarrollarse en pacientes que toman APTIOM. Se debe considerar la medición de los niveles séricos de sodio y cloruro durante el tratamiento de mantenimiento con APTIOM, particularmente si el paciente está recibiendo otros medicamentos que se sabe que disminuyen los niveles séricos de sodio, y debe realizarse si se desarrollan síntomas de hiponatremia (por ejemplo, náuseas/vómitos, malestar, dolor de cabeza, letargo, confusión, irritabilidad, debilidad muscular/espasmos, obtusidad o aumento de la frecuencia o gravedad de las convulsiones). Se han notificado casos de hiponatremia sintomática y síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) durante el uso posterior a la comercialización. En los ensayos clínicos, los pacientes cuyo tratamiento con APTIOM se interrumpió debido a la hiponatremia generalmente experimentaron una normalización del sodio sérico en pocos días sin tratamiento adicional.
En los ensayos controlados de epilepsia adyuvante en adultos, 4/415 pacientes (1,0%) tratados con 800 mg y 6/410 (1,5%) pacientes tratados con 1200 mg de APTIOM tuvieron al menos un valor de sodio sérico inferior a 125 mEq/L, en comparación con ninguno de los pacientes asignados a placebo. Un mayor porcentaje de pacientes tratados con APTIOM (5,1%) que los tratados con placebo (0,7%) experimentaron descensos en los valores de sodio de más de 10 mEq/L. Estos efectos estaban relacionados con la dosis y generalmente aparecieron dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento (tan pronto como a los 3 días). Se notificaron complicaciones graves y potencialmente mortales con la hiponatremia asociada a APTIOM (hasta 112 mEq/L), incluyendo convulsiones, náuseas/vómitos graves que provocaron deshidratación, inestabilidad grave de la marcha y lesiones. Algunos pacientes requirieron hospitalización y la interrupción de APTIOM. En los pacientes con hiponatremia también se presentó hipocloremia concurrente. También se observó hiponatremia en los ensayos de monoterapia en adultos y en los ensayos pediátricos. Dependiendo de la gravedad de la hiponatremia, puede ser necesario reducir o suspender la dosis de APTIOM.
Reacciones adversas neurológicas
Mareos y alteraciones de la marcha y la coordinación
APTIOM provoca aumentos relacionados con la dosis en las reacciones adversas relacionadas con los mareos y las alteraciones de la marcha y la coordinación (mareos, ataxia, vértigo, trastornos del equilibrio, alteraciones de la marcha, nistagmo y coordinación anormal) . En ensayos controlados de epilepsia complementaria en adultos, estos acontecimientos se notificaron en el 26% y el 38% de los pacientes asignados al azar para recibir APTIOM a dosis de 800 mg y 1200 mg/día, respectivamente, en comparación con el 12% de los pacientes tratados con placebo. Los acontecimientos relacionados con los mareos y las alteraciones de la marcha y la coordinación fueron más graves en los pacientes tratados con APTIOM que en los tratados con placebo (2% frente a 0%), y provocaron con más frecuencia la retirada del estudio en los pacientes tratados con APTIOM que en los tratados con placebo (9% frente a 0,7%). Hubo un mayor riesgo de estas reacciones adversas durante el período de titulación (en comparación con el período de mantenimiento) y también puede haber un mayor riesgo de estas reacciones adversas en pacientes de 60 años o más en comparación con los adultos más jóvenes. También se produjeron náuseas y vómitos con estos acontecimientos. También se observaron reacciones adversas relacionadas con mareos y alteraciones de la marcha y la coordinación en los ensayos de monoterapia en adultos y en los ensayos pediátricos.
La incidencia de mareos fue mayor con el uso concomitante de APTIOM y carbamazepina en comparación con el uso de APTIOM sin carbamazepina en los ensayos de adultos y pediátricos. Por lo tanto, considere la posibilidad de modificar la dosis tanto de APTIOM como de carbamazepina si estos fármacos se utilizan de forma concomitante.
Somnolencia y fatiga
APTIOM provoca aumentos dependientes de la dosis en las reacciones adversas relacionadas con la somnolencia y la fatiga (fatiga, astenia, malestar, hipersomnia, sedación y letargo). En los ensayos controlados de epilepsia complementaria en adultos, estos acontecimientos se notificaron en el 13% de los pacientes con placebo, en el 16% de los pacientes asignados al azar para recibir 800 mg/día de APTIOM y en el 28% de los pacientes asignados al azar para recibir 1200 mg/día de APTIOM. Las reacciones relacionadas con la somnolencia y la fatiga fueron graves en el 0,3% de los pacientes tratados con APTIOM (y en 0 pacientes con placebo) y provocaron la interrupción del tratamiento en el 3% de los pacientes tratados con APTIOM (y en el 0,7% de los pacientes tratados con placebo). También se observaron reacciones relacionadas con la somnolencia y la fatiga en los ensayos de monoterapia en adultos y en los ensayos pediátricos.
Disfunción cognitiva
APTIOM provoca aumentos dependientes de la dosis en los acontecimientos relacionados con la disfunción cognitiva en adultos (deterioro de la memoria, alteración de la atención, amnesia, estado confusional, afasia, trastorno del habla, lentitud de pensamiento, desorientación y retraso psicomotor). En los ensayos controlados de epilepsia complementaria en adultos, estos acontecimientos se notificaron en el 1% de los pacientes con placebo, en el 4% de los pacientes asignados al azar para recibir 800 mg/día de APTIOM y en el 7% de los pacientes asignados al azar para recibir 1200 mg/día de APTIOM. Los acontecimientos relacionados con la disfunción cognitiva fueron graves en el 0,2% de los pacientes tratados con APTIOM (y en el 0,2% de los pacientes con placebo) y provocaron la interrupción del tratamiento en el 1% de los pacientes tratados con APTIOM (y en el 0,5% de los pacientes tratados con placebo). También se observaron acontecimientos de disfunción cognitiva en los ensayos de monoterapia en adultos.
Cambios visuales
APTIOM provoca aumentos dependientes de la dosis en los acontecimientos relacionados con los cambios visuales, incluyendo diplopía, visión borrosa y deterioro de la visión. En los ensayos controlados de epilepsia adyuvante en adultos, estos acontecimientos se notificaron en el 16% de los pacientes asignados al azar para recibir APTIOM en comparación con el 6% de los pacientes con placebo. Los acontecimientos oculares fueron graves en el 0,7% de los pacientes tratados con APTIOM (y en 0 pacientes con placebo) y condujeron a la interrupción en el 4% de los pacientes tratados con APTIOM (y en el 0,2% de los pacientes tratados con placebo). Hubo un mayor riesgo de estas reacciones adversas durante el periodo de titulación (en comparación con el periodo de mantenimiento) y también en pacientes de 60 años o más (en comparación con adultos más jóvenes). La incidencia de diplopía fue mayor con el uso concomitante de APTIOM y carbamazepina en comparación con el uso de APTIOM sin carbamazepina (hasta el 16% frente al 6%, respectivamente) . También se observaron reacciones adversas similares relacionadas con cambios visuales en ensayos de monoterapia en adultos y en ensayos pediátricos.
Actividades peligrosas
Los prescriptores deben aconsejar a los pacientes que no realicen actividades peligrosas que requieran alerta mental, como el manejo de vehículos de motor o maquinaria peligrosa, hasta que se conozca el efecto de APTIOM.
Retirada de Aeds
Al igual que con todos los medicamentos antiepilépticos, APTIOM debe retirarse gradualmente debido al riesgo de aumento de la frecuencia de las convulsiones y del estado epiléptico, pero si la retirada es necesaria debido a un acontecimiento adverso grave, puede considerarse la interrupción rápida.
Lesión hepática inducida por medicamentos
Se han notificado efectos hepáticos, que van desde elevaciones leves a moderadas de las transaminasas (>3 veces el límite superior de la normalidad) hasta casos raros con elevaciones concomitantes de la bilirrubina total (>2 veces el límite superior de la normalidad) con el uso de APTIOM. Se recomiendan las evaluaciones basales de las pruebas de laboratorio hepáticas. La combinación de elevaciones de transaminasas y bilirrubina elevada sin evidencia de obstrucción es generalmente reconocida como un importante predictor de lesión hepática severa. APTIOM debe suspenderse en pacientes con ictericia u otra evidencia de lesión hepática significativa (por ejemplo, pruebas de laboratorio).
Pruebas anormales de la función tiroidea
Se han observado disminuciones dependientes de la dosis en los valores séricos de T3 y T4 (libre y total) en pacientes que toman APTIOM. Estos cambios no se asociaron con otras pruebas anormales de la función tiroidea que sugieran hipotiroidismo. Las pruebas de función tiroidea anormales deben ser evaluadas clínicamente.
Reacciones adversas hematológicas
Se han notificado casos raros de pancitopenia, agranulocitosis y leucopenia durante el uso posterior a la comercialización en pacientes tratados con APTIOM. Se debe considerar la interrupción de APTIOM en pacientes que desarrollen pancitopenia, agranulocitosis o leucopenia.
Información de asesoramiento al paciente
Ver el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente (INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE).
Informe a los pacientes y a los cuidadores de la disponibilidad de una Guía del medicamento, e indíqueles que lean la Guía del medicamento antes de tomar APTIOM. Indique a los pacientes y cuidadores que APTIOM sólo debe tomarse según lo prescrito.
Comportamiento e ideas suicidas
Aconseje a los pacientes, a sus cuidadores y a sus familias que los FAE, incluido APTIOM, pueden aumentar el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y aconséjeles la necesidad de estar alerta ante la aparición o el empeoramiento de los síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o en el comportamiento, o la aparición de pensamientos suicidas, comportamientos o pensamientos sobre autolesiones. Instruir a los pacientes, a los cuidadores y a las familias para que informen inmediatamente al personal sanitario de los comportamientos preocupantes.
Reacciones dermatológicas graves
Avisar a los pacientes y a los cuidadores sobre el riesgo de reacciones cutáneas graves potencialmente mortales. Informar a los pacientes y cuidadores sobre los signos y síntomas que pueden indicar una reacción cutánea grave. Indique a los pacientes y a los cuidadores que consulten inmediatamente con su proveedor de atención médica si se produce una reacción cutánea durante el tratamiento con APTIOM .
Hipersensibilidad a los órganos múltiples
Informe a los pacientes y a los cuidadores de que una fiebre asociada a signos de afectación de otros sistemas orgánicos (por ejemplo, erupción cutánea, linfadenopatía, disfunción hepática) puede estar relacionada con el medicamento y debe ser comunicada a su profesional sanitario inmediatamente.
Reacciones anafilácticas y angioedema
Informe a los pacientes y a los cuidadores de los síntomas que ponen en peligro la vida y que sugieren anafilaxia o angioedema (hinchazón de la cara, ojos, labios, lengua o dificultad para tragar o respirar) que pueden ocurrir con APTIOM. Indíqueles que informen inmediatamente de estos síntomas a su proveedor de atención médica.
Hiponatremia
Advierta a los pacientes y cuidadores que APTIOM puede reducir las concentraciones de sodio sérico, especialmente si están tomando otros medicamentos que pueden reducir el sodio. Aconseje a los pacientes y a los cuidadores que informen de los síntomas de la disminución de sodio, como náuseas, cansancio, falta de energía, irritabilidad, confusión, debilidad muscular/espasmos o convulsiones más frecuentes o más graves.
Reacciones adversas neurológicas
Aconseje a los pacientes y a los cuidadores que APTIOM puede causar mareos, trastornos de la marcha, somnolencia/fatiga, disfunción cognitiva y cambios visuales. Estas reacciones adversas, si se observan, es más probable que ocurran durante el período de titulación en comparación con el período de mantenimiento. Aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria hasta que hayan adquirido suficiente experiencia con APTIOM para valorar si afecta negativamente a su capacidad para conducir o manejar maquinaria.
Retirada de Aptiom
Aconsejar a los pacientes y a los cuidadores que no interrumpan el uso de APTIOM sin consultar con su profesional sanitario. APTIOM debe retirarse gradualmente para minimizar el potencial de aumento de la frecuencia de las convulsiones y del estado epiléptico.
Reacciones adversas hematológicas
Advierta a los pacientes y cuidadores que se han notificado raros casos de trastornos sanguíneos en pacientes tratados con APTIOM. Indique a los pacientes que consulten inmediatamente con su médico si experimentan síntomas que sugieran trastornos sanguíneos.
Interacción con los anticonceptivos orales
Informe a los pacientes y a los cuidadores de que APTIOM puede disminuir significativamente la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Recomendar a las pacientes en edad fértil que utilicen formas adicionales o alternativas de anticoncepción no hormonal durante el tratamiento con APTIOM y después de que se haya interrumpido el tratamiento durante al menos un ciclo menstrual o hasta que el profesional sanitario les indique lo contrario.
Registro de Embarazo
Alentar a las pacientes a que se inscriban en el Registro de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos de Norteamérica si se quedan embarazadas. Este registro recoge información sobre la seguridad de los FAE durante el embarazo. Para inscribirse, las pacientes pueden llamar al 1-888-233-2334 (llamada gratuita).
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones, se administró acetato de eslicarbazepina por vía oral a dosis de 100, 250 y 600 mg/kg/día. Se observó un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares a 250 y 600 mg/kg/día en los machos y a 600 mg/kg/día en las hembras. La dosis no asociada a un aumento de tumores (100 mg/kg/día) es inferior a la MRHD (1600 mg/día para monoterapia) en base a mg/m2.
Mutagénesis
El acetato de eslicarbazepina y la eslicarbazepina no fueron mutagénicos en el ensayo de Ames in vitro. En ensayos in vitro en células de mamíferos, el acetato de eslicarbazepina y la eslicarbazepina no fueron clastogénicos en linfocitos de sangre periférica humana; sin embargo, el acetato de eslicarbazepina fue clastogénico en células de ovario de hámster chino (CHO), con y sin activación metabólica. El acetato de eslicarbazepina fue positivo en el ensayo in vitro del linfoma de ratón tk en ausencia de activación metabólica. El acetato de eslicarbazepina no fue clastogénico en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo.
Deterioro de la fertilidad
Cuando se administró acetato de eslicarbazepina (150, 350 y 650 mg/kg/día) por vía oral a ratones machos y hembras antes y durante el periodo de apareamiento, y continuando en las hembras hasta el día 6 de gestación, se produjo un aumento de la embriotalidad en todas las dosis. La dosis más baja probada es inferior a la MRHD en base a mg/m2.
Cuando se administró acetato de eslicarbazepina (65, 125, 250 mg/kg/día) por vía oral a ratas macho y hembra antes y durante todo el periodo de apareamiento, y continuando en las hembras hasta la implantación, se observó un alargamiento del ciclo de celo con la dosis más alta probada. Los datos en ratas son de relevancia incierta para los seres humanos debido a las diferencias en el perfil metabólico entre las especies.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Registro de exposición al embarazo
Existe un registro de exposición al embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a FAE, como APTIOM, durante el embarazo. Anime a las mujeres que estén tomando APTIOM durante el embarazo a inscribirse en el Registro de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos de América del Norte (NAAED) llamando al 1-888-233-2334 o visitando http://www.aedpregnancyregistry.org.
Resumen de riesgos
Los limitados datos disponibles con el uso de APTIOM en mujeres embarazadas son insuficientes para informar de un riesgo asociado al medicamento de resultados adversos en el desarrollo. En estudios orales realizados en ratones, ratas y conejos preñados, el acetato de eslicarbazepina demostró toxicidad en el desarrollo, incluyendo un aumento de la incidencia de malformaciones (ratones), embriotalidad (ratas) y retraso del crecimiento fetal (todas las especies), a dosis clínicamente relevantes (ver Datos). Aconsejar a la mujer embarazada sobre el riesgo potencial para el feto.
En la población general de EE.UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo para la población indicada.
Datos
Datos en animales
Cuando se administró acetato de eslicarbazepina por vía oral (150, 350, 650 mg/kg/día) a ratones preñados a lo largo de la organogénesis, se observó un aumento de la incidencia de malformaciones fetales en todas las dosis y un retraso del crecimiento fetal en las dosis medias y altas. No se identificó una dosis sin efecto para los efectos adversos sobre el desarrollo. A la dosis más baja probada, la exposición plasmática a la eslicarbazepina (Cmáx, AUC) es inferior a la de los seres humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, 1600 mg/día).
La administración oral de acetato de eslicarbazepina (40, 160, 320 mg/kg/día) a conejas preñadas a lo largo de la organogénesis dio lugar a un retraso del crecimiento fetal y a un aumento de la incidencia de variaciones esqueléticas a las dosis medias y altas. La dosis sin efecto (40 mg/kg/día) es inferior a la MRHD en base a mg/m2.
La administración oral a ratas preñadas (65, 125, 250 mg/kg/día) a lo largo de la organogénesis dio lugar a la embriotalidad en todas las dosis, al aumento de la incidencia de variaciones esqueléticas en las dosis media y alta, y al retraso del crecimiento fetal en la dosis alta. La dosis más baja probada (65 mg/kg/día) es inferior a la MRHD en base a mg/m2.
Cuando se administró acetato de eslicarbazepina por vía oral a ratones hembra durante la gestación y la lactancia (150, 350, 650 mg/kg/día), el período de gestación se prolongó con la dosis más alta probada. En las crías, se observó una reducción persistente del peso corporal de las crías y un retraso en el desarrollo físico y la maduración sexual con las dosis medias y altas. La dosis más baja probada (150 mg/kg/día) es inferior a la MRHD en base a mg/m2.
Cuando se administró acetato de eslicarbazepina por vía oral (65, 125, 250 mg/kg/día) a ratas durante la gestación y la lactancia, se observó una reducción del peso corporal de las crías con las dosis medias y altas. Se observó un retraso en la maduración sexual y un déficit neurológico (disminución de la coordinación motora) con la dosis más alta probada. La dosis sin efecto para los efectos adversos sobre el desarrollo (65 mg/kg/día) es inferior a la MRHD sobre una base de mg/m2.
Los datos de las ratas son de relevancia incierta para los seres humanos debido a las diferencias en el perfil metabólico entre las especies.
Lactación
La eslicarbazepina está presente en la leche humana. Se desconocen los efectos de APTIOM en el lactante amamantado o en la producción de leche. Deben considerarse los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de APTIOM y cualquier efecto adverso potencial sobre el lactante derivado de APTIOM o de la enfermedad materna subyacente.
Mujeres y hombres en edad reproductiva
Contracepción
El uso de APTIOM con anticonceptivos hormonales que contienen etinilestradiol o levonorgestrel se asocia con niveles plasmáticos más bajos de estas hormonas. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que tomen APTIOM y que estén utilizando un anticonceptivo que contenga etinilestradiol o levonorgestrel que utilicen métodos anticonceptivos no hormonales adicionales o alternativos.
Infertilidad
Se evaluó el acetato de eslicarbazepina en ratas y ratones por su potencial impacto adverso en la fertilidad de la generación parental y de la primera generación . En un estudio de fertilidad en ratones machos y hembras, se observaron resultados adversos en el desarrollo de los embriones. En un estudio de fertilidad en ratas macho y hembra, se demostró un deterioro de la fertilidad de las hembras por el acetato de eslicarbazepina.
Uso pediátrico
Se ha establecido la seguridad y eficacia de APTIOM en los grupos de edad de 4 a 17 años. El uso de APTIOM en estos grupos de edad está respaldado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de APTIOM en adultos con convulsiones de inicio parcial, datos farmacocinéticos de pacientes adultos y pediátricos, y datos de seguridad de estudios clínicos en 393 pacientes pediátricos de 4 a 17 años de edad.
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 4 años.
Datos en animales
En un estudio en animales jóvenes en el que se administró acetato de eslicarbazepina (40, 80, 160 mg/kg/día) por vía oral a perros jóvenes durante 10 meses a partir del día 21 postnatal, se observaron efectos adversos sobre el crecimiento óseo (disminución del contenido mineral óseo y de la densidad) en las hembras en todas las dosis al final del periodo de dosificación, pero no al final de un periodo de recuperación de 2 meses. Se observaron convulsiones con la dosis más alta probada. No se identificó una dosis sin efectos adversos en perros jóvenes. La dosis más baja probada es inferior a la dosis pediátrica máxima recomendada (1200 mg/día) en base a la superficie corporal (mg/m2).
Se llevó a cabo un estudio separado con animales jóvenes para evaluar los posibles efectos adversos sobre el sistema inmunitario. Se administró acetato de eslicarbazepina (10, 40, 80 mg/kg/día) por vía oral a perros jóvenes durante 17 semanas a partir del día 21 postnatal. No se observaron efectos sobre el sistema inmunitario.
Uso geriátrico
No hubo un número suficiente de pacientes ≥65 años inscritos en los ensayos controlados de epilepsia adyuvante (N=15) para determinar la eficacia de APTIOM en esta población de pacientes. La farmacocinética de APTIOM se evaluó en sujetos sanos de edad avanzada (N=12) (Figura 1). Aunque la farmacocinética de la eslicarbazepina no se ve afectada por la edad de forma independiente, la selección de la dosis debe tener en cuenta la mayor frecuencia de insuficiencia renal y otras afecciones médicas y tratamientos farmacológicos concomitantes en el paciente anciano. Es necesario ajustar la dosis si el ClCr es <50 mL/min.
Pacientes con deterioro renal
El aclaramiento de eslicarbazepina está disminuido en pacientes con deterioro de la función renal y está correlacionado con el aclaramiento de creatinina. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con CrCl<50 mL/min (Figura 1).
Pacientes con insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Figura 1). No se ha evaluado el uso de APTIOM en pacientes con insuficiencia hepática grave y no se recomienda su uso en estos pacientes.