Anales de la Sociedad Torácica Americana

Las exacerbaciones pulmonares se asocian a una importante morbilidad y mortalidad en los pacientes con fibrosis quística (FQ) (1, 2). Aunque la Fundación de Fibrosis Quística ha publicado directrices sobre el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares, la mayoría de las declaraciones se basan en el consenso y no en la evidencia (3). Basándose en las limitadas pruebas de un pequeño ensayo controlado aleatorio (4) y dos estudios observacionales (5, 6), estas directrices concluyen que no existen pruebas suficientes para recomendar el tratamiento antibiótico intrahospitalario frente al tratamiento antibiótico intravenoso domiciliario de las exacerbaciones pulmonares. No es de extrañar que la ausencia de una recomendación definitiva sobre el lugar de tratamiento haya dado lugar a una variación sustancial del lugar de tratamiento en los Estados Unidos. Los datos del Registro de Pacientes de la Fundación de Fibrosis Quística de 2015, por ejemplo, demuestran que el porcentaje de días totales de antibióticos intravenosos para el tratamiento de exacerbaciones pulmonares administrados en el hospital varía considerablemente según el lugar, con medianas (rangos) de 63,9% (15,9 a 100,0%) y 85,4% (21,0 a 100,0%) en adultos y niños, respectivamente (7).

Desgraciadamente, la realización de ensayos controlados aleatorios para comparar los enfoques de tratamiento de las exacerbaciones pulmonares con antibióticos intravenosos en el hospital con los ambulatorios es cada vez más difícil debido al coste, la complejidad y la competencia en el reclutamiento de pacientes de otros ensayos clínicos (especialmente en la era de los moduladores de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística). El análisis de los datos administrativos o de registro existentes ofrece la oportunidad de un enfoque más factible y rentable para abordar cuestiones relacionadas con el lugar de tratamiento de las exacerbaciones pulmonares. Sin embargo, el diseño de estudios observacionales retrospectivos cuidadosos y metodológicamente rigurosos puede ser un reto. Se requieren enfoques estadísticos reflexivos para minimizar sesgos importantes como la confusión por indicación, que se produce cuando hay una fuerte correlación entre la elección del tratamiento y los factores clínicos que influyen en esa elección, como la gravedad de la enfermedad (8). En los estudios observacionales que evalúan el lugar de tratamiento de las exacerbaciones pulmonares, este sesgo es especialmente relevante porque es más probable que los pacientes más enfermos reciban tratamiento en el hospital que en su domicilio.

En este número de AnnalsATS, Schechter y sus colegas (págs. 225-233) informan de su uso de los datos del Estudio Epidemiológico de la Fibrosis Quística para evaluar si el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares en el hospital era superior al tratamiento en el domicilio para devolver la función pulmonar al nivel inicial (9). Se disponía de datos de aproximadamente 4.500 episodios de exacerbación pulmonar de 2.700 pacientes en 75 centros de atención a la FQ de Norteamérica entre 2002 y 2005. Los autores aplicaron métodos estadísticos novedosos (método de variables instrumentales con regresión de mínimos cuadrados en dos etapas y enfoques de tratamiento agrupado) para minimizar los factores de confusión por indicación. También realizaron múltiples análisis de sensibilidad. Todos sus análisis demostraron de forma similar que el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares en el hospital (en comparación con el tratamiento en el domicilio) dio lugar a una mayor probabilidad de volver a tener una función pulmonar superior o igual al 90% de la función pulmonar basal anterior a la exacerbación. Esta asociación fue más pronunciada en los niños que en los adultos.

Schechter y sus colegas son dignos de elogio por su aplicación de una variable instrumental para abordar la confusión por indicación. Como describen Brookhart y Schneeweiss, una variable instrumental «es una variable que predice el tratamiento estudiado pero que no tiene ninguna relación con el resultado del estudio más que a través de su efecto sobre el tratamiento» (10). Este enfoque se utiliza más comúnmente en la econometría (la aplicación de métodos estadísticos a la economía) que en la investigación biomédica. En la práctica, el uso de variables instrumentales en la investigación médica puede ser un reto porque a menudo es difícil encontrar variables instrumentales precisas y plausibles. En un estudio en el que los investigadores evaluaron el tabaquismo materno y su efecto sobre el peso del bebé al nacer, por ejemplo, se utilizó el estímulo para dejar de fumar como variable instrumental porque el estímulo para dejar de fumar influye casi con seguridad en la exposición (el tabaquismo materno), pero no tiene ningún efecto biológico sobre el resultado (el peso del bebé al nacer) (11). El uso por parte de Schechter y sus colegas del lugar de atención de la fibrosis quística como variable instrumental también tiene sentido; el lugar de atención predice la probabilidad de que un paciente reciba el tratamiento de la exacerbación pulmonar en su casa o en el hospital, pero es poco probable que esté directamente relacionado con el criterio de valoración primario (retorno a ≥90% de la función pulmonar inicial). Esta última afirmación -que es poco probable que la elección del lugar de tratamiento de la exacerbación pulmonar esté directamente relacionada con un retorno mayor o igual al 90% de la función pulmonar basal- es válida para este estudio sólo porque todavía no se ha establecido un consenso sobre el lugar de tratamiento de la exacerbación pulmonar recomendado.

Los puntos fuertes adicionales del estudio de Schechter y sus colegas incluyen la realización de múltiples análisis de sensibilidad (análisis ecológico basado en el lugar y enfoque de tratamiento agrupado) para abordar la confusión por indicación y el uso de un gran conjunto de datos que permitió realizar análisis separados en niños y adultos. También hubo varias limitaciones que deben mencionarse (y de hecho son reconocidas por los autores). Los datos recogidos fueron de 2002 a 2005, y es probable que la práctica del tratamiento de las exacerbaciones pulmonares haya cambiado en los últimos 10-15 años. Por ejemplo, Schechter y sus colegas informan de una media de porcentajes del tratamiento total de las exacerbaciones pulmonares realizado en el hospital del 47,1% (rango intercuartil, 28,3 a 68,6%) y del 66,4% (rango intercuartil, 49,4 a 77,0%) para adultos y niños, respectivamente, lo que es mucho más bajo que las estimaciones más recientes de la atención de las exacerbaciones pulmonares en el hospital (descritas anteriormente). Además, aunque se incluyeron muchos factores de confusión medidos en los análisis primarios y secundarios, los factores de confusión no medidos (por ejemplo, el entorno del hogar, el trabajo de los padres o el trabajo por cuenta propia, las prácticas del lugar no medidas) podrían explicar parcialmente los resultados del estudio. Por último, nunca se puede inferir la causalidad a partir de los resultados de un estudio observacional.

Ahora que los resultados de este estudio bien realizado sugieren un beneficio del tratamiento de las exacerbaciones pulmonares en el hospital, es necesario comprender mejor los mecanismos que subyacen a esta asociación. ¿Qué características de la atención hospitalaria podrían ser superiores a la atención domiciliaria para el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares? El aclaramiento de las vías respiratorias se cita con frecuencia como un tratamiento esencial para las exacerbaciones pulmonares, y las directrices de la Fundación de Fibrosis Quística recomiendan aumentar el aclaramiento de las vías respiratorias durante una exacerbación pulmonar. Es ciertamente plausible que el vaciado de las vías respiratorias sea menos eficaz cuando se realiza en casa que en el hospital. Un niño o un adulto más enfermo, por ejemplo, puede ser menos eficaz a la hora de realizar el régimen de desobstrucción de las vías respiratorias, tanto en términos de calidad como de frecuencia. El cumplimiento de las recomendaciones de desobstrucción de las vías respiratorias en el domicilio durante una exacerbación pulmonar también puede disminuir ante el escaso apoyo social u otros factores externos. En cambio, los terapeutas respiratorios hospitalarios pueden adaptar individualmente un régimen de desobstrucción de las vías respiratorias para mejorar la tolerancia, y se puede hacer un seguimiento del número de terapias diarias de desobstrucción de las vías respiratorias. Curiosamente, los centros de atención de la FQ en Inglaterra (12), Australia (13) y otros lugares ofrecen actualmente a los pacientes la posibilidad de realizar visitas rutinarias de fisioterapia torácica a domicilio, y dos hospitales de Australia Occidental también ofrecen visitas adicionales de atención aguda para apoyar a los pacientes durante una exacerbación pulmonar. Hasta donde sabemos, ningún estudio ha establecido un beneficio directo de estas visitas a domicilio en el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares, pero es necesario investigar en este ámbito para determinar si estas visitas agudas a domicilio son rentables y conducen a resultados similares o mejores del tratamiento de las exacerbaciones pulmonares en comparación con el tratamiento en el hospital. Además, otros efectos adversos de una exacerbación pulmonar, como la pérdida de peso, el dolor torácico y la hiperglucemia, podrían tratarse mejor en el entorno hospitalario. El tratamiento agresivo de estas comorbilidades de la exacerbación pulmonar podría ayudar a la recuperación de la función pulmonar.

En esta era de la medicina basada en la evidencia que ayuda a crear directrices de atención de la FQ, los estudios de eficacia comparativa que evalúan diferentes enfoques de tratamiento de la exacerbación pulmonar siguen siendo primordiales. El uso de los conjuntos de datos existentes para abordar diferentes estrategias de tratamiento de las exacerbaciones pulmonares es rentable y puede ayudar a informar a los organismos de financiación sobre la necesidad de realizar futuros ensayos controlados aleatorios. Las técnicas estadísticas para abordar el sesgo de indicación -incluyendo el uso de variables instrumentales, los enfoques de tratamiento agrupado o el emparejamiento de puntuación de propensión- son esenciales para crear estudios metodológicamente rigurosos y proporcionar resultados válidos e interpretables que, en última instancia, influirán en la atención de la FQ.