Las personas confían en la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para garantizar que los fármacos y productos biológicos que utilizan han demostrado ser seguros y eficaces. Los ensayos clínicos se llevan a cabo para demostrar que los nuevos productos médicos ofrecen un equilibrio positivo entre beneficios y riesgos.
¿Qué son los criterios de valoración de los ensayos clínicos?
Los criterios de valoración de un ensayo clínico miden los resultados del mismo. Cuando un ensayo evalúa la eficacia de un nuevo producto médico o un nuevo uso de un producto aprobado, los investigadores pueden elegir criterios de valoración que midan directamente el resultado clínico que desean estudiar. Alternativamente, pueden elegir un criterio de valoración que sea un sustituto, o «sustituto», del resultado que quieren estudiar:
- Los resultados clínicos miden directamente si las personas en un ensayo se sienten o funcionan mejor, o viven más tiempo. El beneficio o probable beneficio de una terapia, medido por los resultados clínicos (por ejemplo, la mejora de los síntomas), se evalúa para determinar si compensa cualquier efecto adverso (por ejemplo, la lesión hepática inducida por el fármaco).
- En algunos ensayos clínicos pueden utilizarse criterios de valoración indirectos en lugar de resultados clínicos. Por ejemplo, los criterios de valoración sustitutivos se utilizan cuando los resultados clínicos, como los accidentes cerebrovasculares, pueden tardar mucho tiempo en estudiarse, o en casos en los que el beneficio clínico de la mejora del criterio de valoración sustitutivo, como el control de la presión arterial, se conoce bien. También se utilizan en casos en los que la realización de un estudio de criterios de valoración clínicos no sería ética. Antes de que se acepte un criterio de valoración sustitutivo en lugar de un resultado clínico, deben acumularse numerosas pruebas, incluidas las procedentes de estudios epidemiológicos y ensayos clínicos. Por lo general, se necesitan ensayos clínicos para demostrar que se puede confiar en que el criterio de valoración sustitutivo predice, o se correlaciona, con el beneficio clínico en un contexto de uso. Los criterios de valoración sustitutos que han sido sometidos a estas pruebas exhaustivas se denominan criterios de valoración sustitutos validados y son aceptados por la FDA como evidencia de beneficio. Entre 2010 y 2012, la FDA aprobó el 45% de los nuevos medicamentos basándose en un criterio de valoración sustitutivo. A veces, los criterios de valoración sustitutivos pueden respaldar una aprobación acelerada con menor apoyo probatorio, cuando es «razonablemente probable que predigan un beneficio clínico», como se describe a continuación.
¿Por qué son importantes los criterios de valoración sustitutivos para el desarrollo de productos médicos?
Cuando un criterio de valoración sustitutivo predice claramente un efecto beneficioso a través de los estudios adecuados, su uso generalmente permite programas de desarrollo de medicamentos más eficientes. Por ejemplo, muchos ensayos clínicos, en los que se ha utilizado una serie de medicamentos diferentes para reducir la presión arterial, han demostrado que la reducción de la presión arterial sistólica disminuía el riesgo de accidente cerebrovascular. Por lo tanto, la medición de la reducción del criterio de valoración sustitutivo de la presión arterial sistólica puede sustituir al resultado clínico del ictus, y los ensayos clínicos dirigidos a la reducción del riesgo de ictus pueden realizarse más rápidamente en poblaciones más pequeñas utilizando este criterio de valoración sustitutivo validado.
¿Qué es un biomarcador?
Algunos criterios de valoración sustitutivos son una pequeña subclase de biomarcadores. En términos más generales, un biomarcador es una característica definida que se mide objetivamente como indicador de procesos biológicos normales, procesos patológicos o respuestas a una exposición o intervención, incluidas las intervenciones terapéuticas.1,2 En un contexto de desarrollo de fármacos, los biomarcadores pueden utilizarse para varios fines diferentes, como la identificación de pacientes para la inscripción en ensayos clínicos, la supervisión de la seguridad de una terapia o la determinación de si un tratamiento está teniendo el efecto deseado en el organismo.
Hay muchos tipos diferentes (por ejemplo, características moleculares, histológicas, radiográficas o fisiológicas), clases (por ejemplo, respuesta de eficacia, seguridad, diagnóstico)1 y usos de los biomarcadores (por ejemplo, enriquecimiento, predictivo, pronóstico), incluyendo el uso como resultados de ensayos clínicos para apoyar la aprobación de fármacos y productos biológicos.
Taxonomía de recursos BEST
¿Qué es la cualificación de biomarcadores?
Muchos de los biomarcadores utilizados hoy en día se han desarrollado para su uso con una enfermedad específica o como parte del programa de desarrollo de un fármaco específico. El Programa de Calificación de Biomarcadores se estableció para apoyar el trabajo de la FDA con partes interesadas externas para desarrollar biomarcadores que ayuden en el proceso de desarrollo de medicamentos. A través de este programa los desarrolladores de biomarcadores pueden solicitar la calificación reglamentaria de un biomarcador para un contexto particular de uso en el desarrollo de medicamentos.
¿Cuál es la diferencia entre los biomarcadores y las evaluaciones de resultados clínicos?
Los biomarcadores no deben confundirse con las evaluaciones de resultados clínicos (COA), un parámetro que describe o refleja cómo se siente o funciona un individuo, o cuánto tiempo vive la persona. Aunque los COA se utilizan a menudo para determinar si un fármaco utilizado en un ensayo clínico proporciona o no un beneficio de tratamiento, a diferencia de los biomarcadores, los COA se miden utilizando un informe generado por un clínico, un paciente, un observador no clínico o una evaluación basada en el rendimiento. Para obtener más información sobre los COA, la FDA ha creado un Compendio de COA que resume la información de los COA para muchas enfermedades y afecciones diferentes.
¿Cómo pueden utilizarse los biomarcadores como criterios de valoración sustitutivos?
Un criterio de valoración sustitutivo es un criterio de valoración de un ensayo clínico utilizado como sustituto de una medida directa de cómo se siente, funciona o sobrevive un paciente. Un criterio de valoración sustitutivo no mide el beneficio clínico de interés primario en sí mismo, sino que se espera que prediga ese beneficio clínico. En general, la naturaleza predictiva de un criterio de valoración sustitutivo se determina mediante la evaluación de pruebas epidemiológicas, terapéuticas, fisiopatológicas o de otro tipo.1,3 Los criterios de valoración sustitutivos pueden caracterizarse por el nivel de validación clínica:
- Puntos finales sustitutos candidatos
- Puntos finales sustitutos razonablemente probables
- Puntos finales sustitutos validados
Los puntos finales sustitutos candidatos están todavía en evaluación para su capacidad de predecir el beneficio clínico, mientras que los puntos finales sustitutos validados están apoyados por una clara justificación mecanística y por datos clínicos que proporcionan una fuerte evidencia de que un efecto sobre el punto final sustituto predice un beneficio clínico específico. En cuanto a los criterios de valoración sustitutivos razonablemente probables, véase la siguiente sección.
¿Cuál es el reto de utilizar nuevos biomarcadores como criterios de valoración sustitutivos razonablemente probables en el desarrollo de productos médicos?
Los criterios de valoración sustitutivos razonablemente probables están respaldados por una sólida justificación mecanística y/o epidemiológica, pero la cantidad de datos clínicos disponibles no es suficiente para demostrar que son un criterio de valoración sustitutivo validado . Los criterios de valoración sustitutivos razonablemente probables pueden utilizarse para apoyar el programa de Aprobación Acelerada de la FDA, cuyo objetivo es proporcionar a los pacientes con enfermedades graves un acceso más rápido a terapias prometedoras.
En el entorno posterior a la comercialización, se han recogido datos adicionales para determinar si el criterio de valoración sustitutivo razonablemente probable, de hecho, predice el beneficio clínico1,1,2Este enfoque subraya la importancia de la evaluación continua en la fase posterior a la comercialización cuando los productos se aprueban sobre la base de criterios de valoración sustitutivos razonablemente probables que no han sido validados. También subraya la necesidad de evaluar rigurosamente y, en ocasiones, reevaluar clínicamente los criterios de valoración sustitutos, basándose en los conocimientos científicos actuales.
Lista de criterios de valoración sustitutos utilizados para la aprobación tradicional y acelerada
Los criterios de valoración sustitutos se utilizan en los ensayos clínicos presentados para apoyar la aprobación tradicional o acelerada de medicamentos y productos biológicos. En virtud de la Sección 507 de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos, modificada por la Ley de Curas del Siglo XXI, la FDA debe hacer pública una lista de «puntos finales sustitutos que fueron la base de la aprobación o la licencia (según corresponda) de un medicamento o producto biológico.» Tabla de criterios de valoración sustitutivos de la FDA:
- Incluye criterios de valoración sustitutivos que los patrocinadores han utilizado como criterios de valoración de ensayos clínicos de eficacia primaria para la aprobación de solicitudes de nuevos fármacos (NDA) o solicitudes de licencia de productos biológicos (BLA).
- Incluye criterios de valoración sustitutivos que la Agencia prevé que podrían ser apropiados para su uso como criterio de valoración de ensayos clínicos de eficacia primaria para la aprobación de un fármaco o producto biológico, aunque todavía no se hayan utilizado para respaldar una NDA aprobada o una BLA con licencia.
- Se pretende proporcionar una mayor claridad a los desarrolladores de fármacos, y ayudará a facilitar las discusiones sobre posibles criterios de valoración sustitutivos con las divisiones de revisión de la FDA, acelerando potencialmente el desarrollo de fármacos y productos biológicos.
Tabla de criterios de valoración sustitutivos que fueron la base de la aprobación o licencia de un medicamento
Reunión tipo C para la discusión de nuevos criterios de valoración sustitutivos
Las discusiones continuas entre la FDA y los patrocinadores son una parte importante de cualquier programa de desarrollo de medicamentos. En el caso de un nuevo biomarcador destinado a ser un criterio de valoración sustitutivo, las consultas tempranas dan a la división la oportunidad de proporcionar información y orientación al principio del proceso de desarrollo del biomarcador, y de trabajar en colaboración con el patrocinador a lo largo del desarrollo.
En base a nuestra carta de Compromiso PDUFA VI.4 , tenemos la intención de utilizar el proceso de reunión de tipo C para comprometernos con los patrocinadores que deseen emplear un biomarcador como criterio de valoración sustituto que no se haya utilizado previamente como base principal para la aprobación del producto en el contexto de uso propuesto. Esta reunión se aplicará a los nuevos criterios de valoración sustitutivos en apoyo de la aprobación acelerada o tradicional.
El propósito de esta reunión es discutir la viabilidad del criterio de valoración sustitutivo como criterio de valoración primario de eficacia, identificar las lagunas de conocimiento que puedan existir y discutir cómo se podrían abordar esas lagunas. Dependiendo del nivel de las pruebas aportadas, el resultado de esta reunión puede ser que el promotor necesite realizar más investigaciones para abordar las cuestiones planteadas por la Agencia antes de que el criterio de valoración sustitutivo pueda utilizarse como base principal para la aprobación del producto.
Se espera que esta reunión se produzca cuando el promotor tenga resultados de estudios clínicos preliminares que muestren que el biomarcador propuesto responde al fármaco candidato a dosis que parecen ser generalmente tolerables. Para tener derecho a esta consulta, las solicitudes de esta reunión de tipo C deben ir acompañadas del paquete completo de antecedentes de la reunión.4
Por favor, consulte el siguiente enlace para ver un resumen de las áreas de contenido que un patrocinador puede considerar incluir en el paquete de antecedentes de la reunión cuando presente su solicitud de reunión de tipo C a la FDA.
Consideraciones para la discusión de un(os) nuevo(s) criterio(s) de valoración sustituto(s) en una solicitud de reunión PDUFA de tipo C (PDF-111KB)
El paquete de antecedentes debe ser exhaustivo y estar formateado de acuerdo con las directrices de la guía de reuniones PDUFA de la FDA.5