La 5-formilcitosina (5fC) es uno de los derivados oxidados de la desmetilación de la 5-metilcitosina (5mC). La 5mC se oxida a 5-hidroximetilcitosina (5hmC) que luego se oxida a 5fC (Ito et al., 2011). Cada uno de estos pasos de oxidación son catalizados por el trío de enzimas de translocación Diez-Once (TET). El 5fC puede ser oxidado posteriormente a 5-carboxilcitosina (5caC) por el TET. Tanto el 5fC como el 5caC pueden ser convertidos en citosina no modificada por la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) mediante la reparación por escisión de bases.
Las enzimas TET facilitan la desmetilación activa del ADN. La desmetilación pasiva del ADN se produce porque las metiltransferasas no mantienen la metilación en el ADN recién sintetizado. La metilación activa del ADN se produce por la eliminación del grupo metilo de 5mC (Kohli y Zhang, 2013). Los derivados intermedios de este proceso han sido objeto de una intensa investigación desde su descubrimiento en células de mamíferos. Pueden ser simplemente productos intermedios en el proceso de desmetilación del ADN, o podrían tener papeles funcionales y actuar cada uno como su propia marca epigenética.
Recientemente, se han desarrollado tecnologías para examinar cada derivado por separado. Una de las aplicaciones de estas tecnologías ha sido la de cartografiar el progreso de la desmetilación activa del ADN. Cada derivado parece tener diferentes distribuciones. La 5fC en las células madre embrionarias de ratón está enriquecida en los potenciadores preparados y otros elementos reguladores (Song et al., 2013). El aumento de 5fC también coincide con la activación basada en p300 de la cromatina del potenciador (Song et al., 2013). Esto puede indicar que la desmetilación comprometida que indica la 5fC es permisiva para los activadores transcripcionales que actúan en los potenciadores; sin embargo, este trabajo todavía se basa en la correlación y se necesita más investigación para dilucidar los mecanismos implicados.
Puede ser que la 5fC se una a sus propias proteínas lectoras. Esto permitiría a la 5fC actuar como su propia modificación epigenética de facto. Actualmente se están llevando a cabo investigaciones para abordar estas posibilidades. Se ha trabajado sobre el efecto de la propia marca 5fC en la transcripción. Parece que la 5fC y la 5caC afectan a la velocidad y la especificidad de la ARN polimerasa II (RNAPII). En concreto, tanto la 5fC como la 5caC provocan un mayor retroceso de la RNAPII, un aumento de las pausas y una menor fidelidad en la incorporación de nucleótidos (Kellinger et al, 2012).
5fC Lectura adicional
Raiber, E.A., Beraldi, D., Ficz, G., Burgess, H.E., Branco, M.R., Murat, P., Oxley, D., Booth, M.J., Reik, W., y Balasubramanian, S. (2012). La distribución en todo el genoma de la 5-formilcitosina en las células madre embrionarias está asociada a la transcripción y depende de la timina ADN glicosilasa. Genome Biol. 13, R69.
Este trabajo describe un método basado en la purificación y secuenciación para encontrar regiones asociadas a la modificación de la 5fC. Los autores también examinan la distribución de 5fC en células madre embrionarias en y encuentran regiones de enriquecimiento asociadas con la reprogramación epigenética y la activación transcripcional.
Veron, N., y Peters, A.H. (2011). Epigenética: Las proteínas Tet en el punto de mira. Nature 473, 293-294.
Esta revisión repasa algunos de los fundamentos de la familia de proteínas TET y su oxidación de 5mC a cada derivado. También analiza cada derivado con cierto detalle, incluyendo su distribución genómica y sus posibles funciones.
Lista de referencias
- Ito, S., Shen, L., Dai, Q., Wu, S.C., Collins, L.B., Swenberg, J.A., He, C., y Zhang, Y. (2011). Las proteínas Tet pueden convertir la 5-metilcitosina en 5-formilcitosina y 5-carboxilcitosina. Science 333, 1300-1303.
- Kellinger, M.W., Song, C.X., Chong, J., Lu, X.Y., He, C., y Wang, D. (2012). La 5-formilcitosina y la 5-carboxilcitosina reducen la tasa y la especificidad del sustrato de la transcripción de la ARN polimerasa II. Nat. Struct. Mol. Biol. 19, 831-833.
- Kohli, R.M., y Zhang, Y. (2013). Enzimas TET, TDG y la dinámica de la desmetilación del ADN. Nature 502, 472-479.
- Song, C.X., Szulwach, K.E., Dai, Q., Fu, Y., Mao, S.Q., Lin, L., Street, C., Li, Y., Poidevin, M., Wu, H., et al. (2013). Genome-wide profiling of 5-formylcytosine reveals its roles in epigenetic priming. Cell 153, 678-691.