Introducción del canal de calcio
El calcio es la sustancia de señalización más antigua y utilizada en la célula y está implicado en la regulación de casi todas las funciones biológicas del organismo, como la contracción cardíaca y muscular, la transmisión neuronal, el aprendizaje y la memoria, la embriogénesis y el desarrollo, la proliferación y la apoptosis celular, la división y la diferenciación celular, el metabolismo energético de las células, la modificación de la fosforilación y la desfosforilación de las proteínas, y la expresión y regulación de los genes. La concentración de iones de calcio libre en el citoplasma de las células de los mamíferos está generalmente controlada a 100-200 nmol/L. El gradiente de concentración de iones de calcio entre la membrana celular y el citoplasma y los orgánulos, pronunciado pero estrechamente controlado, se mantiene y regula dinámicamente según las necesidades de las células. Depende de una variedad de canales iónicos, bombas iónicas y transportadores que trabajan juntos. Aunque las diferentes células tienen diferentes mecanismos específicos, las moléculas que intervienen en el canal de calcio son, entre otras, los canales iónicos de las membranas celulares y de los orgánulos (que median los iones de calcio hacia el citoplasma), los transportadores de las membranas celulares y de los orgánulos (que incluyen el transporte activo primario y el transporte secundario), la proteína tampón de calcio del citoplasma y de los orgánulos (que almacena de forma combinada los iones de calcio), etc. Cualquier anomalía en los enlaces puede provocar la inestabilidad de la homeostasis del calcio y causar enfermedades. La elucidación del mecanismo de regulación del canal de calcio revela uno de los vínculos básicos de la homeostasis del calcio y la regulación de los procesos vitales.
La familia de los canales de calcio y sus estructuras respectivamente
El canal de iones de calcio es un complejo proteico que hace que los iones de calcio fluyan entre el interior y el exterior de la célula, así como entre el orgánulo y el citoplasma. Las fuentes de calcio intracelular son dos tipos: la entrada de calcio extracelular y los almacenes de calcio intracelular. La entrada de calcio extracelular en la célula puede producirse por las siguientes tres vías de canales receptores: El canal Cav, el canal de calcio activado por el receptor, el canal de calcio que controla el depósito de calcio, y la liberación del almacén de calcio intracelular se realiza principalmente a través de 4 vías de canales receptores, es decir, el canal IP3R, el canal del receptor de rianodina, el canal del receptor de dinucleótido de ácido nicotínico (NAADP) y el canal del receptor mitocondrial. Además, la salida de calcio en el retículo endoplásmico causada por un aumento de la concentración de iones de calcio intracelular se denomina liberación de Ca2+ inducida por el Ca2+. El canal Cav en la membrana de la célula β del islote y el canal IP3R, el canal RYR y el canal del receptor NAADP en la biblioteca de calcio intracelular son los cuatro principales canales receptores que participan en el proceso de secreción de insulina. La afluencia de calcio extracelular de los islotes β se produce principalmente a través del canal Cav. Según las características electrofisiológicas, los canales Cav pueden dividirse en los tipos L, P/Q, N, R y T, de los cuales los canales Cav de tipo L desempeñan un papel decisivo en el desencadenamiento de la secreción de insulina. El canal Cav suele estar formado por 4 o 5 de las subunidades α1, α2δ, β y γ. La subunidad α1 es la principal subunidad del canal Cav, que constituye el canal de transporte de iones de calcio. Otras subunidades no participan en la formación del canal Cav, pero regulan la apertura del canal de la subunidad α1, por lo que se denominan subunidades auxiliares. Entre ellas, la subunidad α2δ está unida por una subunidad α2 glicosilada extracelular y una subunidad δ transmembrana hidrofóbica mediante un enlace disulfuro. Además, la subunidad α2 tiene un sitio de unión para un antagonista de iones de calcio, y el antagonista de iones de calcio de dihidropiridina funciona principalmente uniéndose a la subunidad α2. El IP3R es una glicoproteína con una masa molecular relativa de aproximadamente 240000 a 300000. El IP3R se divide en tipo I-V, de los cuales el tipo I-III se expresa en las células β de los islotes, especialmente el tipo III es el más abundante. El IP3R se distribuye en el retículo endoplásmico de las células beta, y los estudios han confirmado que el IP3R también está presente en los gránulos secretores de insulina. El IP3R tiene la propiedad de unirse al inositol trifosfato (IP3) y transportar iones de calcio. El IP3R está formado por una asociación no covalente de homotetrámeros, y cada subunidad puede unirse a una molécula de IP3. El IP3R puede dividirse en tres partes: Zona de unión del IP3, zona de regulación de la función y zona del canal de iones de calcio. La zona del canal de calcio es la base para la formación de la estructura del tetrámero IP3R, por lo que la zona del canal de calcio es muy importante para la estructura del IP3R. El canal RYR es una proteína de 45.000 aminoácidos que se expresa en el retículo endoplásmico y en el retículo sarcoplásmico con una masa molecular relativa de 565.000. En función del gen codificador, el RYR se divide en tres subtipos: RYR1, RYR2 y RYR3. Hay principalmente canales RYR2 en el retículo endoplásmico de las células β de los islotes.
Enfermedades relacionadas con los canales de calcio y el mecanismo de funcionamiento del canal de calcio en estas enfermedades
El canal de Ca2+ es una proteína transmembrana de múltiples subunidades, y el canal de Ca2+ activado por voltaje se clasifica generalmente en tipo L (Cav1), tipo P/Q (Cav2.1), tipo N (Cav2.2), y tipo R (Cav2. 3) y tipo T (Cav3) y otros subtipos, distribuidos en las neuronas, el miocardio y otras partes, e implicados en la liberación de neurotransmisores y el potencial de acción miocárdico. El estudio descubrió que los antidepresivos estimulan la ginogénesis en el hipocampo con la participación de los receptores acoplados a la proteína G y los canales de calcio dependientes de voltaje. Las pruebas clínicas sugieren que los bloqueadores de los canales de calcio de tipo L pueden tratar el trastorno bipolar, la esquizofrenia y una serie de enfermedades neuropsiquiátricas como la depresión. Las moléculas Cav1 y Cav3 están relacionadas con las emociones de los roedores (ansiedad, depresión), el comportamiento social y la cognición. Los estudios han descubierto que el bloqueo de los canales de calcio con el bloqueador selectivo de los canales de calcio de tipo P y P/Q ω-viral puede alterar la eficiencia de la transmisión sináptica, demostrando que los canales de calcio de tipo P y P/Q están implicados en los nervios del hipocampo. Los estudios han utilizado el registro de patch-clamp de células enteras y técnicas de imagen de Ca2+ para estudiar el mecanismo de la inhibición a largo plazo en las neuronas piramidales de la región CA1 del hipocampo en rodajas de cerebro agudas y descubrieron que los canales de Ca2+ de tipo N están implicados en las neuronas piramidales del hipocampo y en la plasticidad sináptica. Las células beta de los islotes son muy sensibles a los cambios en la concentración extracelular de glucosa. Cuando la concentración de glucosa extracelular es elevada, la glucosa es absorbida por las células beta a través del transportador de glucosa de la membrana de la célula beta. A través del ciclo de Krebs, aumenta la relación ATP/ADP intracelular. El canal de potasio sensible al ATP se cierra, el flujo de salida de K+ se reduce, la membrana de la célula β se despolariza y el canal de Cav se abre, y la afluencia de calcio externo aumenta la concentración de iones de calcio intracelular, desencadenando la exocitosis y la β en la membrana de la vesícula de insulina. La actina de la membrana celular actúa para fusionar la membrana de la vesícula de insulina con la membrana de la célula β para formar un poro de fusión de la membrana, y luego la insulina de la vesícula se libera al espacio extracelular a través del poro de fusión para realizar el proceso de exocitosis de la célula β. Una variedad de fármacos como la 2, 2-ditiodipiridina, el tiopental y la interleucina 6 pueden inducir o aumentar el efecto de la secreción de insulina estimulada por la glucosa, todos los cuales implican la liberación de iones de calcio involucrados en el canal IP3R. El retículo endoplásmico, que es el mayor depósito de calcio de la célula, posee IP3R y RYR, que desempeñan un papel importante en la secreción de insulina; en la línea celular de insulinoma de rata INS1, la secreción de insulina puede inhibirse vaciando el depósito de calcio mediado por IP3. Todos los experimentos anteriores confirmaron que el canal IP3R está implicado en el proceso de secreción de insulina. El RYR está implicado en la secreción de insulina de las células β mediada por la glucosa y el péptido incretina, y el estado de la diabetes se asocia con la disminución de la expresión del RYR en las células beta. Además de expresarse en el retículo endoplásmico de las células β de los islotes pancreáticos, el RYR también está presente en las vesículas secretoras de insulina de las células beta. La CICR local puede estar implicada en el proceso de desencadenamiento de la exocitosis de las vesículas de insulina; la secreción de insulina se desencadena por un aumento de la concentración de calcio intracelular en las células β de los islotes, que conduce a la activación de la proteína quinasa dependiente de la calmodulina, que fosforila el RYR2 y produce la salida de calcio del retículo endoplásmico. Este proceso de CICR depende de la concentración de glucosa. Se cree que la fosforilación de RYR2 es un mecanismo que provoca la liberación de las reservas de calcio intracelular para mediar en la secreción de insulina. Dixit et al. introdujeron el mutante del canal RYR2 en ratones, imitando la fosforilación del canal de tipo RYR2, lo que provocó un aumento del eflujo de calcio mediado por RYR2, que a su vez produjo hiperinsulinemia basal. Ambos experimentos demuestran que el RYR está implicado en el proceso de secreción de insulina. El canal del receptor NAADP también está implicado en la secreción de insulina de las células beta mediada por péptidos de incretina y glucosa. Los estudios han demostrado que los péptidos secretados por la incretina, como el péptido 1 similar al glucagón, inducen la liberación de calcio de las células beta. La liberación primaria de calcio está mediada por el NAADP, y la secundaria por la adenosina difosfato ribosa polimerasa cíclica, que finalmente completa la insulina a través de la vía de intercambio de nucleótidos de guanina regulada por la proteína quinasa A y la secreción de adenosina monofosfato cíclico. Además, el estudio también confirmó que el NAADP no sólo interviene en la liberación de calcio inducida por el péptido similar al glucagón-1, sino que también actúa como señal de calcio. Los estudios han confirmado que tanto la TPC1 como la TPC2 participan en la liberación de calcio inducida por el NAADP, pero la CICR está estrechamente relacionada con la TPC2. Por el contrario, la expresión de TPC3 inhibió la liberación de calcio inducida por NAADP. En definitiva, la expresión de TPC afecta a la estructura y la dinámica de los endosomas, lo que hace que el NAADP sea un actor importante en la regulación del tráfico de vesículas.
Referencia:
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