Den største begrænsning i denne undersøgelse er sandsynligvis det lave antal deltagere. Rekrutteringen af studiepatienter var imidlertid meget vanskelig, fordi patienter med makro- eller mikrovaskulære komplikationer måtte udelukkes fra denne undersøgelse af etiske årsager. Desværre blev medicinerne ikke administreret placebokontrolleret. Denne kendsgerning bidrager til undersøgelsens svagheder. En anden begrænsning i denne undersøgelse består i de relativt korte behandlingsperioder sammenlignet med livslang behandling i klinisk praksis. Behandlingsperioderne måtte imidlertid være relativt korte af etiske årsager, fordi de internationale retningslinjer foreskriver målværdier for LDL-kolesterol < 100 mg/dl hos patienter med diabetes mellitus type 2 og dyslipoproteinæmi. Disse målværdier blev kun nået af et mindretal af patienterne i løbet af hver behandlingsperiode.
Ud over de forventede ændringer i lipidkoncentrationerne resulterede atorvastatin- og fenofibratbehandling i differentierede virkninger på flere adhæsionsmolekylplasmakoncentrationer ved diabetisk dyslipoproteinæmi. Koncentrationerne af E-selectin blev sænket under behandling med atorvastatin (-7 %, ns) og fenofibrat (-10 %, p < 0,05). Atorvastatinbehandling reducerede VCAM-1-niveauerne med 4 % (p < 0,05), mens VCAM-1-koncentrationerne forblev uændret (+1 %, ns) under fenofibatbehandling. ICAM-1-niveauerne blev ikke påvirket af nogen af behandlingsformerne. Disse reduktioner viste sig imidlertid at være statistisk signifikante, når koncentrationerne af adhæsionsmolekyler før og efter behandlingen blev sammenlignet. Direkte sammenligning af værdierne efter behandling for hvert lægemiddel viste en tendens til større reduktioner af E-selectin-niveauer under fenofibratbehandling og VCAM-1 under atorvastatinbehandling, men disse reduktioner var ikke af statistisk signifikans.
To undersøgelser, der evaluerede større kohorter af hypertriglyceridæmiske patienter med lave HDL-kolesterolniveauer, viste negative korrelationer mellem HDL-kolesterol og adhæsionsmolekylniveauer. Deres resultater var dog ikke særlig overbevisende. En undersøgelse observerede, at faldende HDL-kolesterolniveauer var forbundet med stigende niveauer af VCAM-1 og ICAM-1, men ikke forbundet med E-selectinniveauer. På den anden side blev der i en anden undersøgelse ikke observeret en sammenhæng mellem VCAM-1-niveauerne i patientgrupper med højt, mellemliggende eller lavt HDL-kolesterol. Hos personer med HDL-kolesterolniveauer (under 10. percentil) blev der i denne undersøgelse fundet en sammenhæng mellem HDL-kolesterolkoncentrationer og ICAM-1 og E-selectin, men ikke med VCAM-1. Resultaterne af interventionsdelen af sidstnævnte undersøgelse stemte delvist overens med vores resultater. I en gruppe på 20 ikke-diabetiske patienter med en lignende lipidprofil (dvs. lignende triglycerid-, LDL- og HDL-kolesterolkoncentrationer) førte fenofibratbehandling til et fald i E-selectinniveauerne . Dette fald i E-selectin var svagt forbundet med den observerede og velkendte stigning i HDL-kolesterol under fibratbehandling. Muligvis bestod vores undersøgelsesgruppe af for få patienter til at bekræfte denne svage sammenhæng. Andre, lipiduafhængige mekanismer for fibrats virkning synes imidlertid også plausible: Fibrater aktiverer ligesom thiazolidinedioner (insulinsensitizer) det peroxisome proliferator-acitaved receptorsystem (PPAR). Behandling af type 2-diabetes mellitus med troglitazon førte til en reduktion af E-selectinniveauet med 23 % . En fælles aktivering af PPAR-systemet under både fibrat- og glitazonbehandling kunne således forklare lignende virkninger på E-selectinniveauerne. Derfor kan E-selectin-reduktionen under fibratbehandling være en lipoprotein-uafhængig, dvs. plejotropisk virkning af fibratbehandling. Under troglitazonbehandling var de lavere E-selectinniveauer imidlertid forbundet med en lavere oxidativ modtagelighed for LDL-kolesterol . Da fenofibrat inducerer et skift i LDL-subtypefordelingen fra små, tætte LDL til intermediært tætte LDL , som er mindre modtagelige for oxidation , kan fenofibrat også have induceret en E-selectinreduktion via et gavnligt skift i LDL-subtypefordelingen.
Og selv om reduktionen af E-selectinniveauet under atorvastatinbehandling ikke var signifikant i vores undersøgelse, har behandling med HMGCoA-reduktasehæmmere reduceret E-selectinniveauet effektivt hos hyperkolesterolpatienter og hos patienter med diabetisk dyslipoproteinæmi . Den mere dybtgående effekt på E-selectinkoncentrationerne i disse undersøgelser kan skyldes henholdsvis den mere dybtgående reduktion af LDL-kolesterol og den længere behandlingsperiode . Igen er det også muligt, at E-selectin-reduktionen under HMGCoA-hæmmerbehandling er medieret af reduktionen af lille, tæt LDL, fordi de absolutte reduktioner af lille, tæt LDL-kolesterol var ens under behandlinger med atorvastatin eller fenofibrat . Det forekommer imidlertid usandsynligt, at E-selectinniveauerne formidles af små, tætte LDL, da der ikke var nogen korrelation mellem baseline-niveauerne eller de relative reduktioner af henholdsvis LDL-kolesterol og E-selectinniveauerne. Desuden påviste andre undersøgelser ikke en indflydelse af statinbehandling på E-selectinkoncentrationer hos ikke-diabetiske patienter med hyperlipoproteinæmi .
Mens ICAM-1-koncentrationerne ikke blev påvirket af nogen form for lipidsænkende behandling i denne undersøgelse, blev VCAM-1-koncentrationerne kun reduceret af atorvastatin. Denne reduktion var korreleret med LDL-kolesterolreduktion (p 0,05). Dette resultat er i overensstemmelse med in-vitro-undersøgelser, som afslørede en øget VCAM-1 genekspression under eksponering af LDL i endotelcellekultur . VCAM-1-reduktionen under atorvastatinbehandling bekræfter resultaterne af Dalla Nora et al. , som fandt en endnu mere udtalt reduktion af VCAM-1-niveauerne efter 12 måneders behandling.
De observerede ændringer i koncentrationer af adhæsionsmolekyler kan således enten vedrøre ændringer i lipider, pleiotrope virkninger af lipidsænkende medicin eller blot afspejle, at der er mindre aktiv åreforkalkning under lipidsænkende behandling. Ændringer i lipiderne kan spille en vigtig rolle, fordi vi og andre har observeret, at nogle, men ikke alle ændringer i adhæsionsmolekylkoncentrationerne korrelerer med ændringer i koncentrationen og/eller lipidsammensætningen. Plejotrope virkninger af statiner, som er blevet beskrevet i detaljer andetsteds, tegner sig for de lipiduafhængige virkninger af disse lægemidler og henviser til ændringer i trombogenicitet, inflammation samt arteriel myocytproliferation og migration , og endotelfunktion . I modsætning til de ofte omtalte plejotropiske virkninger af HMGCoA-reduktasehæmmere er der mindre viden om de plejotropiske virkninger af fibrater. Det er dog for nylig blevet vist, at fenofibrat sænker E-selectin- og ICAM-1-koncentrationerne og forbedrer den vaskulære funktion hos patienter med hypertriglyceridæmi . Det er ret sandsynligt, at en forbedring af endothelfunktionen også vil resultere i ændringer i koncentrationen af adhæsionsmolekyler. Endelig kan ændringer i koncentrationen af adhæsionsmolekyler være udtryk for mindre aktiv åreforkalkning. Dette understøttes af undersøgelser, der viser, at andre metoder (f.eks. ACE-hæmmerbehandling) også mindsker koncentrationen af adhæsionsmolekyler . Vores undersøgelse var ikke designet til at klarlægge de mekanismer, der forbinder lipidsænkende behandling med ændringer i koncentrationen af adhæsionsmolekyler, men det er muligt, at alle ovennævnte mekanismer bidrager til de observerede ændringer i plasmaniveauerne af E-selectin og VCAM-1.
Og selv om de nøjagtige mekanismer fortsat er uklare, er der ingen tvivl om, at adhæsionsmolekyler er klinisk vigtige i forbindelse med åreforkalkning. E-selectinkoncentrationer indikerer endothelaktivering og er højere hos diabetikere sammenlignet med kontroller . Kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos type 2-diabetiske patienter med hyperlipoproteinæmi kan reduceres ved lipidsænkende behandling med statiner eller fibrater . Det er muligt, at reduktionen af åreforkalkning i kliniske forsøg i det mindste delvist skyldes reduktionen af E-selectin-niveauet. VCAM-1 blev vist at være forbundet med kardiovaskulær dødelighed hos type 2-diabetikere i en nylig undersøgelse . Reduktionen af den kardiovaskulære risiko under behandling med HMGCoA-reduktasehæmmere kan delvis være repræsenteret af VCAM-1-reduktionen.