U.S. Food and Drug Administration

Die Menschen verlassen sich auf die U.S. Food and Drug Administration (FDA), um sicherzustellen, dass die von ihnen verwendeten Arzneimittel und Biologika nachweislich sicher und wirksam sind. Klinische Studien werden durchgeführt, um nachzuweisen, dass neue medizinische Produkte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen.

Was sind Endpunkte klinischer Studien?

Die Endpunkte einer klinischen Studie messen die Ergebnisse der Studie. Wenn in einer Studie die Wirksamkeit eines neuen medizinischen Produkts oder eine neue Anwendung für ein bereits zugelassenes Produkt bewertet wird, können die Prüfer Endpunkte wählen, die das zu untersuchende klinische Ergebnis direkt messen. Alternativ können sie einen Endpunkt wählen, der ein Ersatz oder „Surrogat“ für das zu untersuchende Ergebnis ist:

• Klinische Ergebnisse messen direkt, ob sich die Teilnehmer einer Studie besser fühlen, besser funktionieren oder länger leben. Der Nutzen oder wahrscheinliche Nutzen einer Therapie, der anhand klinischer Ergebnisse (z. B. Verbesserung der Symptome) gemessen wird, wird bewertet, um festzustellen, ob er etwaige unerwünschte Wirkungen (z. B. medikamenteninduzierte Leberschäden) aufwiegt.
• In einigen klinischen Prüfungen können Surrogatendpunkte anstelle klinischer Ergebnisse verwendet werden. Surrogatendpunkte werden beispielsweise verwendet, wenn die Untersuchung der klinischen Ergebnisse, wie z. B. Schlaganfälle, sehr lange dauern könnte oder wenn der klinische Nutzen einer Verbesserung des Surrogatendpunkts, wie z. B. die Kontrolle des Blutdrucks, gut bekannt ist. Sie werden auch in Fällen verwendet, in denen die Durchführung einer klinischen Endpunktstudie unethisch wäre. Bevor ein Surrogatendpunkt anstelle eines klinischen Ergebnisses akzeptiert werden kann, müssen umfangreiche Beweise gesammelt werden, einschließlich Beweise aus epidemiologischen Studien und klinischen Versuchen. In der Regel sind klinische Studien erforderlich, um zu zeigen, dass der Surrogat-Endpunkt zuverlässig den klinischen Nutzen in einem bestimmten Anwendungskontext vorhersagen oder mit diesem korrelieren kann. Surrogatendpunkte, die diese umfangreichen Tests durchlaufen haben, werden als validierte Surrogatendpunkte bezeichnet und von der FDA als Nachweis des Nutzens akzeptiert. Zwischen 2010 und 2012 hat die FDA 45 Prozent der neuen Medikamente auf der Grundlage eines Surrogat-Endpunkts zugelassen. Manchmal können Surrogat-Endpunkte eine beschleunigte Zulassung mit geringerer Beweiskraft unterstützen, wenn sie „mit hinreichender Wahrscheinlichkeit einen klinischen Nutzen vorhersagen“, wie unten beschrieben.

Warum sind Surrogat-Endpunkte für die Entwicklung von Arzneimitteln wichtig?

Wenn ein Surrogat-Endpunkt durch geeignete Studien eindeutig eine positive Wirkung vorhersagt, ermöglicht seine Verwendung im Allgemeinen effizientere Arzneimittelentwicklungsprogramme. So haben beispielsweise viele klinische Studien mit verschiedenen blutdrucksenkenden Medikamenten gezeigt, dass die Senkung des systolischen Blutdrucks das Schlaganfallrisiko verringert. Daher kann die Messung der Senkung des systolischen Blutdrucks als Surrogatendpunkt für das klinische Ergebnis Schlaganfall stehen, und klinische Studien, die auf die Verringerung des Schlaganfallrisikos abzielen, können unter Verwendung dieses validierten Surrogatendpunkts in kleineren Populationen schneller durchgeführt werden.

Was ist ein Biomarker?

Einige Surrogatendpunkte sind eine kleine Unterklasse von Biomarkern. Allgemeiner ausgedrückt ist ein Biomarker ein definiertes Merkmal, das objektiv als Indikator für normale biologische Prozesse, pathologische Prozesse oder Reaktionen auf eine Exposition oder Intervention, einschließlich therapeutischer Interventionen, gemessen wird.1,2 In der Arzneimittelentwicklung können Biomarker für verschiedene Zwecke verwendet werden, z. B. zur Identifizierung von Patienten für die Aufnahme in klinische Studien, zur Überwachung der Sicherheit einer Therapie oder um herauszufinden, ob eine Behandlung die gewünschte Wirkung auf den Körper hat.

Es gibt viele verschiedene Arten (z. B., molekulare, histologische, radiologische oder physiologische Merkmale), Klassen (z. B. Wirksamkeit, Sicherheit, Diagnose)1 und Verwendungszwecke von Biomarkern (z. B.,

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Was ist Biomarker-Qualifizierung?

Viele der heute verwendeten Biomarker wurden für eine bestimmte Krankheit oder als Teil des Entwicklungsprogramms für ein bestimmtes Medikament entwickelt. Das Biomarker-Qualifizierungsprogramm wurde eingerichtet, um die Arbeit der FDA mit externen Interessengruppen bei der Entwicklung von Biomarkern zu unterstützen, die bei der Arzneimittelentwicklung helfen. Im Rahmen dieses Programms können Biomarker-Entwickler die behördliche Qualifizierung eines Biomarkers für einen bestimmten Anwendungskontext in der Arzneimittelentwicklung beantragen.

Was ist der Unterschied zwischen Biomarkern und klinischen Ergebnisbewertungen?

Biomarker sollten nicht mit klinischen Ergebnisbewertungen (COAs) verwechselt werden, einem Parameter, der beschreibt oder widerspiegelt, wie sich eine Person fühlt oder funktioniert, oder wie lange sie lebt. Obwohl COAs häufig verwendet werden, um festzustellen, ob ein in einer klinischen Studie verwendetes Medikament einen Behandlungsvorteil bietet oder nicht, werden COAs im Gegensatz zu Biomarkern anhand eines Berichts gemessen, der von einem Kliniker, einem Patienten, einem nicht-klinischen Beobachter oder einer leistungsbasierten Bewertung erstellt wird. Für weitere Informationen über COAs hat die FDA ein COA-Kompendium erstellt, das COA-Informationen für viele verschiedene Krankheiten und Zustände zusammenfasst.

Wie können Biomarker als Surrogat-Endpunkte verwendet werden?

Ein Surrogat-Endpunkt ist ein Endpunkt einer klinischen Studie, der als Ersatz für eine direkte Messung des Befindens, der Funktion oder des Überlebens eines Patienten dient. Ein Surrogatendpunkt misst nicht den klinischen Nutzen von primärem Interesse an sich, sondern soll diesen klinischen Nutzen vorhersagen. Im Allgemeinen wird der prädiktive Charakter eines Surrogatendpunkts durch die Auswertung epidemiologischer, therapeutischer, pathophysiologischer oder anderer wissenschaftlicher Erkenntnisse bestimmt.1,3 Surrogatendpunkte können durch den Grad der klinischen Validierung charakterisiert werden:

• Kandidaten-Surrogat-Endpunkt
• Mäßig wahrscheinlicher Surrogat-Endpunkt
• Validierter Surrogat-Endpunkt

Kandidaten-Surrogat-Endpunkte werden noch auf ihre Fähigkeit zur Vorhersage des klinischen Nutzens geprüft, während validierte Surrogat-Endpunkte durch eine klare mechanistische Begründung und klinische Daten gestützt werden, die einen starken Beweis dafür liefern, dass eine Wirkung auf den Surrogat-Endpunkt einen spezifischen klinischen Nutzen vorhersagt. Zu den hinreichend wahrscheinlichen Surrogat-Endpunkten siehe den nächsten Abschnitt.

Was ist die Herausforderung bei der Verwendung neuartiger Biomarker als hinreichend wahrscheinliche Surrogat-Endpunkte in der Entwicklung medizinischer Produkte?

Hinreichend wahrscheinliche Surrogat-Endpunkte werden durch eine starke mechanistische und/oder epidemiologische Begründung gestützt, aber die Menge der verfügbaren klinischen Daten reicht nicht aus, um zu zeigen, dass sie ein validierter Surrogat-Endpunkt sind. Vernünftigerweise wahrscheinliche Surrogatendpunkte können zur Unterstützung des FDA-Programms zur beschleunigten Zulassung verwendet werden, das Patienten mit schweren Krankheiten einen schnelleren Zugang zu vielversprechenden Therapien ermöglichen soll.

In der Post-Marketing-Phase wurden zusätzliche Daten gesammelt, um festzustellen, ob der hinreichend wahrscheinliche Surrogat-Endpunkt tatsächlich den klinischen Nutzen vorhersagt1,1,2Dieser Ansatz unterstreicht die Bedeutung einer kontinuierlichen Bewertung in der Post-Marketing-Phase, wenn Produkte auf der Grundlage hinreichend wahrscheinlicher Surrogat-Endpunkte zugelassen werden, die nicht validiert wurden. Es unterstreicht auch die Notwendigkeit, Surrogat-Endpunkte auf der Grundlage des aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstandes streng zu bewerten und manchmal neu zu bewerten.

Liste der Surrogat-Endpunkte, die für die herkömmliche und beschleunigte Zulassung verwendet werden

Surrogat-Endpunkte werden in klinischen Studien verwendet, die zur Unterstützung der herkömmlichen oder beschleunigten Zulassung von Arzneimitteln und Biologika eingereicht werden. Gemäß Abschnitt 507 des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act in der durch den 21st Century Cures Act geänderten Fassung muss die FDA eine Liste der „Surrogat-Endpunkte, die die Grundlage für die Zulassung oder Lizenzierung (je nach Fall) eines Arzneimittels oder biologischen Produkts waren“ veröffentlichen. FDA’s Surrogate Endpoint Table:

• Includes surrogate endpoints that sponsors have used as primary efficacy clinical trial endpoints for approval of new drug applications (NDAs) or biologics license applications (BLAs).
• Includes surrogate endpoints that the Agency anticipates could be suitable for use as a primary efficacy clinical trial endpoint for drug or biologic approval, although they have not yet been used to support an approved NDA or licensed BLA.
• Dies soll den Entwicklern von Arzneimitteln mehr Klarheit verschaffen und wird dazu beitragen, die Diskussionen über potenzielle Surrogat-Endpunkte mit den FDA-Prüfungsabteilungen zu erleichtern, wodurch die Entwicklung von Arzneimitteln und Biologika möglicherweise beschleunigt wird.

Tabelle der Surrogat-Endpunkte, die Grundlage der Arzneimittelzulassung oder -lizenzierung waren

Typ-C-Sitzung zur Erörterung neuartiger Surrogat-Endpunkte

Laufende Diskussionen zwischen der FDA und den Sponsoren sind ein wichtiger Bestandteil jedes Arzneimittelentwicklungsprogramms. Bei einem neuen Biomarker, der als Surrogat-Endpunkt vorgesehen ist, gibt eine frühzeitige Konsultation der Abteilung die Möglichkeit, zu Beginn des Prozesses der Biomarker-Entwicklung Beiträge und Anleitungen zu liefern und im Verlauf der Entwicklung mit dem Sponsor zusammenzuarbeiten.

Auf der Grundlage unseres PDUFA-VI-Verpflichtungsschreibens.4 beabsichtigen wir, das Verfahren des Typ-C-Meetings zu nutzen, um mit Sponsoren in Kontakt zu treten, die einen Biomarker als Surrogat-Endpunkt einsetzen möchten, der bisher nicht als primäre Grundlage für die Produktzulassung im vorgeschlagenen Anwendungskontext verwendet wurde. Dieses Treffen gilt für neue Surrogat-Endpunkte zur Unterstützung einer beschleunigten oder herkömmlichen Zulassung.

Der Zweck dieses Treffens besteht darin, die Durchführbarkeit des Surrogats als primärer Wirksamkeitsendpunkt zu erörtern, etwaige Wissenslücken zu identifizieren und zu diskutieren, wie diese Lücken geschlossen werden könnten. Je nach dem Niveau der vorgelegten Nachweise kann das Ergebnis dieses Treffens sein, dass der Sponsor weitere Untersuchungen durchführen muss, um die von der Agentur aufgeworfenen Fragen zu klären, bevor der Surrogat-Endpunkt als primäre Grundlage für die Produktzulassung verwendet werden kann.

Dieses Treffen wird voraussichtlich stattfinden, wenn der Sponsor über vorläufige klinische Studienergebnisse verfügt, die zeigen, dass der vorgeschlagene Biomarker auf den Arzneimittelkandidaten in Dosen anspricht, die allgemein verträglich zu sein scheinen. Um sich für diese Konsultation zu qualifizieren, sollten Anträge für diese Typ-C-Sitzung mit dem vollständigen Hintergrundpaket für die Sitzung eingereicht werden.4

Bei der Einreichung eines Antrags auf eine Sitzung des Typs C bei der FDA sollte der Sponsor eine Zusammenfassung der Inhaltsbereiche in Betracht ziehen, die in das Hintergrundpaket für die Sitzung aufgenommen werden sollten, siehe Link unten.

Überlegungen zur Erörterung eines neuen Surrogatendpunkts bei einem Antrag auf ein PDUFA-Meeting vom Typ C (PDF-111KB)

Das Hintergrundpaket muss umfassend sein und gemäß den Richtlinien in der FDA-Leitlinie für PDUFA-Meetings formatiert werden.5