US Pharm. 2016;41(6):35-39.
ABSTRACT: Die Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine chronische Erkrankung unbekannter Ursache mit anhaltender Leberentzündung und dem damit verbundenen Potenzial für Nekrose und Zirrhose. Die AIH kann alle Ethnien betreffen, und sie scheint bei Frauen häufiger aufzutreten als bei Männern. Es gibt keinen spezifischen Auslöser, der mit der Krankheit in Verbindung gebracht wird. Die Standardbehandlung der AIH ist ein Kortikosteroid (Prednison) allein oder in Kombination mit Azathioprin. Für Patienten, die nicht optimal auf die Standardbehandlung ansprechen, stehen auch alternative Therapien zur Verfügung. Ein Immunsuppressivum sollte so bald wie möglich nach der Diagnose begonnen werden, um ein weiteres Fortschreiten der Krankheit zu verhindern. Patienten, die auf die Standardbehandlung oder die alternativen Therapien nicht ansprechen, können eine Lebererkrankung im Endstadium entwickeln, die eine Lebertransplantation erforderlich macht.
Die Autoimmunhepatitis (AIH) wurde erstmals 1950 von dem schwedischen Arzt Jan Waldenström beschrieben und ist definiert als eine nicht abklingende Entzündung der Leber mit unbekannter Ursache.1,2 Umweltbedingte Auslöser, ein Versagen des Immunsystems und genetische Faktoren können einen T-Zell-vermittelten Immunangriff auf Leberantigene auslösen, der zur Entwicklung einer AIH führt.2 Obwohl AIH in allen Altersgruppen und ethnischen Gruppen vorkommt, scheinen Frauen häufiger betroffen zu sein als Männer. Eine AIH sollte in der Differentialdiagnose eines Patienten in Betracht gezogen werden, der sich mit abnormalen Serumglobulinen, einem oder mehreren charakteristischen Autoantikörpern und erhöhten Aminotransferasen vorstellt, solange andere Ursachen einer Hepatitis nicht ausgeschlossen werden können.2
Hintergrund
Es gibt zwei bekannte Arten von AIH: Typ 1 (AIH-1), positiv für antinukleäre Antikörper (ANA) und/oder Anti-Glattmuskel-Antikörper (ASMA), und Typ 2 (AIH-2), der positiv für Anti-Leber/Niere-Mikrosomal-Typ-1-Antikörper (Anti-LKM-1) oder für Anti-Leber-Cytosol-Typ-1-Antikörper (Anti-LC-1) ist.1 Die CDC veröffentlicht keine epidemiologischen Daten über die Prävalenz der AIH in den Vereinigten Staaten. Zur Vorbeugung und Kontrolle einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) und HCV-bedingter chronischer Erkrankungen empfiehlt die CDC jedoch einen einmaligen HCV-Test für Personen, die zwischen 1945 und 1965 geboren wurden.3 AIH kann mit anderen Lebererkrankungen koexistieren und durch bestimmte virale Infektionen oder pharmakologische Wirkstoffe ausgelöst werden.4
Die derzeitige Standardtherapie der AIH ist der Einsatz von Prednison allein oder in Kombination mit Azathioprin, um die Symptome und Manifestationen der Leberentzündung zu verbessern und das Fortschreiten der Leberfibrose zu verringern.5 In letzter Zeit wurde viel über den Einsatz alternativer Therapien bei AIH-Patienten diskutiert, nicht nur wegen der systemischen Nebenwirkungen von Prednison, sondern auch wegen des Versagens der Behandlung, des unvollständigen Ansprechens und der Arzneimitteltoxizität bei den Patienten. Zu diesen alternativen Therapien gehören Mycophenolatmofetil (MMF), Tacrolimus, Cyclosporin, Budesonid und Allopurinol.5 Rituximab, Infliximab und Cyclophosphamid wurden zwar untersucht, es liegen jedoch nur wenige Daten vor, die ihren Einsatz bei AIH unterstützen.5 Die jüngste Literatur zur klinischen Bedeutung dieser alternativen Wirkstoffe wird besprochen.
Klinische Präsentation
Die AIH wurde ursprünglich bei jungen Frauen beschrieben, und obwohl Frauen immer noch die Mehrheit der Fälle ausmachen, weiß man heute, dass die Erkrankung in jedem Alter, bei beiden Geschlechtern und in allen ethnischen Gruppen auftreten kann.1-5 Insgesamt wurde jedoch ein bimodales Altersmuster bei der Präsentation berichtet, ein Höhepunkt in der Kindheit und in den Teenagerjahren und ein weiterer im mittleren Alter zwischen dem vierten und sechsten Lebensjahrzehnt. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass eine zunehmende Zahl von AIH-Patienten auch in höherem Alter diagnostiziert wird.6 Das klinische Erscheinungsbild der AIH variiert vom Fehlen von Symptomen bis hin zu schwerer akuter Hepatitis und sogar fulminantem Leberversagen. Etwa 34 % bis 45 % der Patienten haben keine Symptome, und etwa 70 % werden symptomatisch und müssen daher überwacht werden.2 Darüber hinaus weisen etwa 25 % bis 34 % der Patienten asymptomatische Lebertestanomalien auf. Darüber hinaus können 40 % der Patienten einen akuten Krankheitsbeginn aufweisen, bei dem die Immunglobulin-G-Werte (IgG) normal sind und ANA nicht nachgewiesen werden; ein schweres fulminantes Leberversagen ist jedoch selten und scheint bei AIH-2 häufiger aufzutreten.7
Das allgemeine klinische Bild der AIH ist durch eines oder mehrere der folgenden unspezifischen Symptome unterschiedlichen Schweregrades gekennzeichnet: Müdigkeit, allgemeines Unwohlsein, leichte Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Lethargie, Unwohlsein, Anorexie, Gewichtsverlust, Übelkeit, Juckreiz, Gelbsucht und Arthralgie mit Beteiligung der kleinen Gelenke; Amenorrhoe ist ebenfalls häufig, während makulopapulöser Hautausschlag und unerklärliches Fieber seltene Merkmale sind.6 Diese Symptome sind unspezifisch und tragen letztlich zur Verzögerung der Diagnose bei. Die klinischen Manifestationen können auch je nach ethnischer Zugehörigkeit variieren.
Gelegentlich kann die AIH unter bestimmten Bedingungen auftreten, z. B. während der Schwangerschaft oder in der frühen postpartalen Phase, nach der Verabreichung bestimmter Medikamente, nach einer Virusinfektion, nach einer Lebertransplantation und manchmal bei Vorliegen anderer Autoimmun- oder immunvermittelter Krankheiten bei Patienten oder ihren Verwandten ersten Grades.6
Diagnose und Behandlung
Diagnose: Zur Diagnose von Patienten mit AIH wird ein von der International Autoimmune Hepatitis Group entwickeltes Scoring-System verwendet. Anhand bestimmter klinischer, labortechnischer und histologischer Kriterien erhält der Patient eine „eindeutige“ oder „wahrscheinliche“ Diagnose. Da es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt, werden das Vorhandensein und der Grad der Autoantikörper-Expression durch indirekte Immunfluoreszenz, die IgG-Konzentration im Serum, kompatible oder typische histologische Merkmale und das Fehlen von viralen Markern zur Diagnose herangezogen.2 Außerdem werden die für die AIH typischen Autoantikörper wie ANA, ASMA, Anti-LKM-1 und Anti-LC-1 untersucht.2 Wichtige Labormarker zur Beurteilung der Leberfunktion wie Alanin- (ALT) oder Aspartat- (AST) Aminotransferase im Serum, alkalische Phosphatase (AP), Albumin, Gesamt- oder Gammaglobulin, IgG und Bilirubin (konjugiert und unkonjugiert) werden ebenfalls zur Diagnose der AIH verwendet.2 Eine eindeutige oder wahrscheinliche Diagnose wird auf der Grundlage des Ausmaßes dieser klinischen, labortechnischen und histologischen Kriterien sowie anhand von patientenspezifischen Faktoren wie Alkoholexposition in der Vorgeschichte, Medikamenteneinnahme und Infektionen, die eine Leberschädigung verursachen könnten, gestellt.2
Management: Bei Patienten mit einem AST- oder ALT-Serumspiegel >10-fach der oberen Normalgrenze (UNL), mindestens dem Fünffachen der UNL und einem Gammaglobulin-Serumspiegel, der mindestens dem Zweifachen der UNL entspricht, und/oder histologischen Merkmalen einer überbrückenden Nekrose oder multilobulären Nekrose sowie inkompatiblen Symptomen wird davon ausgegangen, dass sie eine signifikante Erkrankung haben und eine immunsuppressive Therapie eingeleitet werden kann.2,8 Bei Patienten mit leichter Erkrankung (d. h., Bei Patienten mit leichter Erkrankung (d. h. Patienten, die die Behandlungskriterien nicht erfüllen) sollte das Risiko und der Nutzen einer Behandlung abgewogen und der Patient an einen Arzt überwiesen werden.2,8 Asymptomatische Patienten mit minimaler oder keiner Krankheitsaktivität oder inaktiver Zirrhose sollten 3 bis 6 Monate lang engmaschig auf Anzeichen einer Krankheitsprogression überwacht werden, da es derzeit nur wenige Daten gibt, die eine Behandlung bei diesen Patienten unterstützen.2,8
Standardtherapie
Die Standardtherapie für AIH ist Prednison, das allein oder in Kombination mit Azathioprin verabreicht wird. Einzelheiten zu den Therapien sind in TABELLE 1 aufgeführt.2 Bei der Induktionstherapie wurden Prednisondosierungen von 30 bis 60 mg/Tag oder bis zu 1 mg/kg/Tag als Monotherapie und eine Dosierung von 30 mg/Tag in Kombination mit Azathioprin 50 mg (1-2 mg/kg/Tag) bei Patienten eingesetzt. Azathioprin allein kann keine Remission herbeiführen, aber es ermöglicht die Aufrechterhaltung der Remission in Verbindung mit einer reduzierten Steroiddosis.1 Azathioprin wird bei diesen Patienten erst später eingesetzt, damit zunächst das Ansprechen auf eine Steroid-Monotherapie beurteilt werden kann. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Begleiterkrankungen geboten, die als Folge der Anwendung von systemischem Prednison auftreten können (z. B. Wirbelkompression, Psychose, spröder Diabetes, unkontrollierter Bluthochdruck). Ein alternatives Kortikosteroid, Budesonid, mit weniger steroid-spezifischen Nebenwirkungen kann in Kombination mit Azathioprin verwendet werden.5 Vor Beginn der Behandlung mit Azathioprin sollte ein großes Blutbild durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass der Patient vor der Behandlung keine schwere Zytopenie (unter 2,5 × 109/L) oder Thrombozytenzahlen unter 50 × 109/L aufweist.2 Die Patienten sollten auch untersucht werden, um sicherzustellen, dass kein vollständiger Mangel an Thiopurin-Methyltransferase-Aktivität bekannt ist, der eine Kontraindikation für die Anwendung von Azathioprin darstellt.2 Nach der Remission sollte Prednison schrittweise über einen Zeitraum von 6 Wochen abgesetzt werden, wobei die Laborwerte alle 3 Wochen während der Therapie und für 3 Monate nach dem Absetzen gemessen werden sollten.2
Alternative Wirkstoffe
Für die Behandlung der AIH stehen verschiedene alternative Wirkstoffe zur Verfügung (TABELLE 1), darunter Budesonid, Cyclosporin, Tacrolimus, MMF, die Zusatztherapie Allopurinol, Infliximab, Rituximab und Ursodeoxycholsäure.9-18 Budesonid, ein synthetisches Steroid, kann als Alternative zu Prednison verwendet werden. Im Vergleich zu Prednison hat es ein relativ sicheres Nebenwirkungsprofil, wobei Kopfschmerzen und Atemwegsinfektionen am häufigsten auftreten.9 Kosmetische Veränderungen wie Mondgesicht, Akne und Hirsutismus wurden beobachtet.8 Budesonid wird hauptsächlich über den hepatischen First-Pass-Stoffwechsel verstoffwechselt, so dass bei den Patienten nicht so viele systemische Nebenwirkungen wie bei Prednison auftreten. Dieser Stoffwechsel schränkt jedoch die Anwendung bei Zirrhotikern ein, da das Risiko einer portalen Hypertension besteht, die zu einer schlechten Verstoffwechselung und dem Risiko einer systemischen Toxizität führt.
In einer großen, prospektiven, multizentrischen Phase-II-Studie wurden 207 Patienten randomisiert auf Budesonid 3 mg po tid oder Prednison 40 mg/Tag (mit einem Tapering-Kurs) plus Azathioprin 1 bis 2 mg/kg/Tag untersucht.10 Die Rate des vollständigen Ansprechens war in der Budesonid-Gruppe signifikant höher als in der Prednison-Gruppe (84 % gegenüber 18 %; P < .0001), auch die biochemische Remission war unter Budesonid besser (60 % gegenüber 39 %; P = .0012), und die unerwünschten Wirkungen waren nach 12 Monaten in der Budesonid-Gruppe signifikant geringer.10 Diese Ergebnisse zeigen, dass Budesonid eine relativ sichere und wirksame Alternative zur Standardtherapie darstellt.
Cyclosporin, ein Calcineurin-Inhibitor und Immunsuppressivum, wirkt auf die Calcium-abhängige Signalübertragung und hemmt die T-Zell-Funktion über das Interleukin-2-Gen (IL2). Zwei Fallstudien, in denen Cyclosporin eingesetzt wurde, ergaben Ansprechraten von 79 % und 80 %.10 Die Dosierungen reichten von 2 bis 5 mg/kg, aber die geringe Stichprobengröße rechtfertigt weitere klinische Studien, um den Stellenwert von Cyclosporin in der Therapie als weitere Option für diejenigen zu bestimmen, die mit der Standardtherapie keine Remission erreichen. Zu den gemeldeten unerwünschten Wirkungen gehören Hyperkaliämie, Bluthochdruck, Nierenversagen, Hyperlipidämie, Zahnfleischhyperplasie, Hirsutismus, Infektionen und Malignität.11 Es gibt viele bedeutende Arzneimittelwechselwirkungen mit Cyclosporin, da es weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert wird und ein Substrat von P-Glykoprotein (Pgp) ist. Um eine mögliche Toxizität zu vermeiden, ist es wichtig, die Medikamentenanamnese des Patienten vor Beginn der Therapie zu überprüfen.
Tacrolimus, ein Makrolid-Immunsuppressivum, wirkt durch Hemmung der T-Zell-Aktivierung. Obwohl es derzeit keine kontrollierten Studien zu seiner Anwendung bei AIH-Patienten gibt, sind die Ergebnisse von Pilotstudien ermutigend, und weitere Untersuchungen in klinischen Studien sind gerechtfertigt, um Tacrolimus als sicheres und wirksames Mittel zu empfehlen.10 Zu den unerwünschten Wirkungen von Tacrolimus gehören Infektionen, Zittern, Bluthochdruck, Nierenfunktionsstörungen, periphere Ödeme, Alopezie, Verstopfung, Durchfall sowie Übelkeit und Erbrechen.12 Tacrolimus wird über den CYP3A4-Stoffwechselweg verstoffwechselt, so dass bei Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sind, eine Anpassung der Dosierung erforderlich ist.
MMF ist für seine Verwendung als Immunsuppressivum bei Organtransplantationen bekannt. Es ist ein Prodrug, das in der Leber in den aktiven Metaboliten Mycophenolsäure umgewandelt wird. Die geringe Zahl klinischer Studien, in denen MMF bei Patienten mit AIH eingesetzt wurde, schränkt seine Verwendung bei einer größeren Patientenpopulation ein.10,13 Eine retrospektive Beobachtungsstudie wurde im Vereinigten Königreich bei 20 Patienten durchgeführt, bei denen zwischen Januar 2000 und Mai 2010 eine AIH diagnostiziert wurde.13 Patienten, die nicht auf eine Steroidtherapie oder Azathioprin ansprachen, erhielten zunächst zwei Wochen lang zweimal täglich 500 mg MMF, und wenn die Dosis vertragen wurde, wurde sie auf zweimal täglich 1 g erhöht. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 47 Monaten waren 14 der 20 Patienten immer noch auf MMF eingestellt und hatten eine biochemische Remission, darunter 4 von 5 Patienten mit Zirrhose. Die Patienten müssen über die potenziellen Risiken der MMF-Einnahme aufgeklärt werden, einschließlich des Risikos von Infektionen, der Entwicklung von Lymphomen sowie von Schwangerschaftsverlusten und angeborenen Fehlbildungen. Die Notwendigkeit einer Laborüberwachung der Patienten während der Therapie sollte ebenfalls beachtet werden.14 Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, die MMF einnehmen, müssen vier Wochen vor Beginn der Therapie, während der gesamten Therapie und sechs Wochen nach dem Absetzen zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden.14
Allopurinol, das vor allem für seine Anwendung bei Gicht bekannt ist, ist ein weiterer Wirkstoff, der in klinischen Studien bei einer bestimmten Patientengruppe mit AIH Erfolge gezeigt hat. Etwa 10 % der Patienten mit AIH sprechen nicht auf eine Thiopurintherapie an oder vertragen sie nicht, was zur Bildung des hepatotoxischen Thiopurin-Metaboliten (6-Methyl-Mercaptopurin) anstelle des aktiven Metaboliten 6-Tioguanin-Nukleotide (6-TGNs) führen kann.15 Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und niedrig dosiertem Azathioprin kann die Bildung des toxischen Metaboliten verhindern. In einer klinischen Studie, die von Februar 2011 bis Oktober 2012 am VU University Medical Center in Amsterdam durchgeführt wurde, wurde diese Kombination bei acht Patienten mit AIH eingeführt.15 Die Patienten wurden auf eine Kombinationstherapie aus Allopurinol 100 mg und niedrig dosiertem Thiopurin (Azathioprin 75-150 mg) umgestellt, weil sie auf die konventionelle Thiopurin-Dosis nicht oder nur unzureichend ansprachen, nachdem die Laborwerte erhöhte ALT-Werte gezeigt hatten.15 Der klinische Nutzen zeigte sich in einer nachhaltigen Senkung und Normalisierung der ALT-Werte bei sieben der acht Patienten, und es wurden keine schwerwiegenden arzneimittelbezogenen unerwünschten Wirkungen festgestellt. Patienten, die mit der Einnahme von Allopurinol beginnen, sollten jedoch über die möglichen Nebenwirkungen des Medikaments informiert werden und während der Therapie routinemäßig überwacht werden. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Durchfall, Übelkeit, erhöhte Leberenzymwerte (AP und AST/ALT), akute Gichtanfälle und Hautausschlag.16
Drei weitere Wirkstoffe haben sich bei der Behandlung von Patienten mit schwer behandelbarer AIH als vielversprechend erwiesen. Infliximab, ein monoklonaler Antikörper gegen den Antitumor-Nekrose-Faktor-alpha, wurde untersucht. Bei der Verwendung von Infliximab ist Vorsicht geboten, da es bei einigen Patienten, die wegen anderer Krankheiten behandelt werden, zu einer schweren de novo AIH kommen kann.1 Rituximab, ein monoklonaler Antikörper gegen das Protein CD20, der gegen B-Zellen gerichtet ist, wurde ebenfalls bei AIH-Patienten eingesetzt. Sowohl Infliximab als auch Rituximab bergen für die Patienten ein Risiko für schwere Komplikationen, so dass sie während der Behandlung sorgfältig überwacht werden müssen (TABELLE 1). Ursodeoxycholsäure wurde ebenfalls untersucht, ihre Wirksamkeit bei AIH wurde jedoch noch nicht nachgewiesen.1 Diese drei Wirkstoffe müssen in der AIH-Population genauer untersucht werden, um ihren Platz in der Therapie zu bestimmen.
Die immunsuppressive Therapie wird bei AIH-Patienten so lange fortgesetzt, bis ein Behandlungsendpunkt erreicht ist, z. B. Remission, Behandlungsversagen, unvollständiges Ansprechen oder Medikamententoxizität. Die Patienten werden sorgfältig und routinemäßig überwacht, um sicherzustellen, dass die Therapie anschlägt, und um bei Anzeichen eines Therapieversagens einzugreifen, um eine weitere Verschlechterung der Leberfunktion zu vermeiden. Ein Fall von AIH befindet sich in echter Remission, wenn die Symptome verschwinden, die Labortests normale Serum-Aminotransferasen, Bilirubin- und Gammaglobulinwerte zeigen und histologische Untersuchungen normales Lebergewebe oder eine inaktive Zirrhose nachweisen.2 Ein Behandlungsversagen ist definiert als eine Verschlechterung der Krankheit trotz Einhaltung der Medikamente, und die Patienten können Gelbsucht, Aszites oder hepatische Enzephalopathie entwickeln. Ein unvollständiges Ansprechen auf die Therapie zeigt eine gewisse oder keine Verbesserung der klinischen, labortechnischen und histologischen Merkmale trotz Einhaltung der Medikamente, manchmal auch noch Jahre nach Beendigung der Therapie. Im Falle einer Toxizität des Medikaments kann der Patient unter unerträglichen Nebenwirkungen leiden, und die Dosis muss langsam reduziert werden.2 Nach dem Absetzen sollte der Patient mit einem alternativen Wirkstoff weiterbehandelt werden, den er verträgt.2
Schlussfolgerung
Aus den vorliegenden Informationen geht hervor, dass der Einsatz alternativer Therapien bei AIH-Patienten in Betracht gezogen werden kann, die das Standard-Prednison-Regime nicht vertragen oder damit keinen Erfolg haben. Die Ärzte haben nun die Möglichkeit, die Therapie individuell auf die therapeutischen Bedürfnisse bestimmter AIH-Patientengruppen abzustimmen. Derzeit gibt es nur wenige klinische Daten, die den Einsatz von Cyclosporin, Tacrolimus, MMF, Allopurinol, Infliximab und Rituximab für eine größere Patientengruppe empfehlen. Mit dem verstärkten Einsatz dieser alternativen Wirkstoffe zur Behandlung der AIH ergeben sich in Zukunft mehr Möglichkeiten zur Vermeidung von Therapieversagen, unvollständigem Ansprechen und Medikamententoxizität.
1. Liberal R, Grant CR, Mieli-Vergani G, Diego Vergani D. Autoimmune Hepatitis: a comprehensive review. J Autoimmun. 2013;41:126-139.
2. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51(6):1-31.
3. Smith BD, Morgan Rl, Beckett GA, et al; Centers for Disease Control and Prevention. Empfehlungen für die Identifizierung einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion bei Personen, die zwischen 1945 und 1965 geboren wurden. MMWR Recomm Rep. 2012;61(RR-4):1-32.
4. Wolf DC. Autoimmunhepatitis: Praxisgrundlagen, Hintergrund, Pathophysiologie. Medscape. December 28, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/172356-overview#a3. Accessed January 18, 2016.
5. Manns MP, Taubert R. Treatment of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis. 2014;3(1):15-17.
6. Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, et al. Review article: autoimmune hepatitis-current management and challenges. Ailment Pharmacol Ther. 2013;38(8):887-913.
7. Makol A, Watt KD, Chowdhary VR. Autoimmunhepatitis: ein Überblick über die aktuelle Diagnose und Behandlung. Hepat Res Treat. 2011;2011:390916.
8. Fialho A, Fialho A, Carey WD. Autoimmune Hepatitis. Cleveland Clinic Center for Continuing Education; Juli 2015. www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/hepatology/chronic-autoimmune-hepatitis/#top. Accessed January 25, 2016.
9. Entocort EC (Budesonid) package insert. Södertälje, Schweden: AstraZeneca; 2009. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021324s008lbl.pdf. Accessed January 26, 2016.
10. Floreani A, Liberal R, Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmune Hepatitis: Kontraste und Vergleiche bei Kindern und Erwachsenen – eine umfassende Übersicht. J Autoimmun. 2013;46:7-16.
11. Sandimmune (Cyclsporin) package insert. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; März 2015. www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/sandimmune.pdf. Accessed January 26, 2016.
12. Prograf (Tacrolimus) package insert. North-brook, IL: Astellas Pharma US, Inc; Mai 2015. www.astellas.us/docs/prograf.pdf. Accessed January 26, 2016.
13. Jothimani D, Cramp ME, Cross TJ. Role of mycophenolate mofetil for treatment of autoimmune hepatitis-an observational study. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(3):221-225.
14. CellCept (Mycophenolatmofetil) package insert. South San Francisco, CA: Genentech USA, Inc; July 2015. www.gene.com/download/pdf/cellcept_prescribing.pdf. Accessed January 26, 2016.
15. de Boer YS, Van Gerven NM, de Boer NK, et al. Allopurinol safely and effectively optimises thiopurine metabolites in patients with autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(6):640-646.
16. Zyloprim (Allopurinol) product information. San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc; November 2009. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=342832b5-1a32-4bea-bc49-ab0fd152154e&type=display. Accessed January 26, 2016.
17. Micromedex 2.0. Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com. Accessed January 25, 2016.
18. Imuran (Azathioprin) package insert. San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc; Mai 2011. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/016324s034s035lbl.pdf. Accessed January 26, 2016.
19. Remicade (Infliximab) Packungsbeilage. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc; Oktober 2015. www.remicade.com/shared/product/remicade/prescribing-information.pdf. Accessed May 9, 2016.
20. Rituxan (Rituximab) package insert. San Francisco, CA: Genentech, Inc; April 2016. www.gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf. Accessed May 9, 2016.
21. Moura M, Liberal R, Cardoso H. Management of autoimmune hepatitis: focus on pharmacologic treatments beyond corticosteroids. World J Hepatol. 2014;6(6):410-418.