Bei einem Mangel an 11-Beta-Hydroxylase 1 (CYP11B1) sind die Serumkonzentrationen von Cortisol niedrig (normalerweise <7 Mikrogramm/dL bei einer morgendlichen Abnahme). 11-Desoxycortisol und 11-Desoxycorticosteron sind erhöht, in der Regel auf mindestens das 2- bis 3-fache (in der Regel auf das 20- bis 300-fache) der oberen Grenze des normalen Referenzbereichs bei einer morgendlichen Blutabnahme. Die Erhöhungen von 11-Desoxycortisol sind in der Regel relativ stärker als die von 11-Desoxycorticosteron, da die 11-Beta-Hydroxylase 2 (CYP11B2) intakt ist. Aus diesem Grund sind die Serumkonzentrationen aller potenten Mineralkortikoide (Kortikosteron, 18-Hydroxykortikosteron und Aldosteron) in der Regel über den normalen Referenzbereich hinaus erhöht. Die Plasma-Renin-Aktivität ist entsprechend niedrig oder vollständig unterdrückt. Bei der Interpretation der Mineralkortikoid-Ergebnisse bei Säuglingen, die jünger als 7 Tage sind, ist Vorsicht geboten; die Mineralkortikoid-Spiegel sind bei gesunden Neugeborenen in den ersten Lebensstunden oft stark erhöht und sinken erst in der ersten Lebenswoche auf Werte, die denen eines Erwachsenen nahe kommen.
In milden Fällen von CYP11B1-Mangel ist zur endgültigen Diagnose möglicherweise ein Stimulationstest mit adrenokortikotrophem Hormon (ACTH)1-24 erforderlich. Bei den betroffenen Personen übersteigt die beobachtete Serumkonzentration von 11-Desoxycortisol 60 Minuten nach intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung von 250 Mikrogramm ACTH1-24 in der Regel 20 ng/ml oder steigt mindestens um das Vierfache an. Solche Erhöhungen werden bei nicht betroffenen Personen selten, wenn überhaupt, beobachtet. Die entsprechende Cortisolreaktion ist abgeschwächt (<18 ng/ml Spitze).
Bei CYP11B2-Mangel sind die Cortisolkonzentrationen im Serum in der Regel normal, einschließlich einer normalen Reaktion auf ACTH1-24. 11-Desoxycorticosteron ist erhöht, oft stärker als bei CYP11B1-Mangel, während 11-Desoxycortisol signifikant erhöht oder nicht erhöht sein kann. Die Kortikosteronkonzentrationen im Serum können niedrig, normal oder leicht erhöht sein, während die 18-Hydroxykortikosteron- und Aldosteronkonzentrationen im Serum in der Mehrzahl der Fälle niedrig sind. Wenn jedoch der zugrunde liegende Gendefekt selektiv die Aktivität der 18-Hydroxylase beeinträchtigt hat, sind die Corticosteronkonzentrationen deutlich erhöht. Umgekehrt werden die 18-Hydroxycorticosteron-Konzentrationen sehr hoch sein, wenn das Defizit in erster Linie die Aldosteron-Synthase-Funktion betrifft.
Die Expression des CYP11B2-Gens wird normalerweise durch Renin und nicht durch ACTH reguliert. Beim Glukokortikoid-abhängigen Hyperaldosteronismus übt der ACTH-abhängige Promotor von CYP11B1 eine abweichende Kontrolle über die CYP11B2-Genexpression aus. Infolgedessen sind Kortikosteron, 18-Hydroxykortikosteron und Aldosteron bei diesen Patienten deutlich erhöht, und ihre Spiegel folgen einem tageszeitlichen Muster, das durch den Rhythmus der ACTH-Sekretion bestimmt wird. Darüber hinaus führen die hohen CYP11B2-Spiegel zur 18-Hydroxylierung von 11-Desoxycortisol (ein Vorgang, der normalerweise selten vorkommt, da CYP11B1, das bei der Umwandlung von 11-Desoxycortisol viel aktiver ist als CYP11B2, keine 18-Hydroxylierungsaktivität besitzt). Folglich können bei diesen Patienten erhebliche Mengen an 18-Hydroxycortisol, das normalerweise nur in Spuren vorhanden ist, nachgewiesen werden. Die endgültige diagnostische Bestätigung erfolgt durch den Nachweis einer direkten Reaktion der Mineralkortikoidproduktion auf die Injektion von ACTH1-24. Normalerweise hat dies nur geringe oder gar keine Auswirkungen auf die Kortikosteron-, 18-Hydroxykortikosteron- und Aldosteronspiegel. Dieser Test kann durch den Nachweis ergänzt werden, dass die Mineralkortikoidspiegel nach Verabreichung von Dexamethason sinken. Die Spiegel der Geschlechtshormone sind bei CYP11B1-Mangel mäßig bis deutlich erhöht und bei CYP11B2-Mangel viel weniger oder gar nicht ausgeprägt. Bei Glukokortikoid-responsivem Hyperaldosteronismus sind die Sexualsteroidspiegel in der Regel normal.
Die meisten unbehandelten Patienten mit 21-Hydroxylase-Mangel haben Serum-17-Hydroxyprogesteron-Konzentrationen von weit über 1000 ng/dL. Bei den wenigen Patienten mit Werten im Bereich von mehr als 630 ng/dL (obere Grenze des Referenzbereichs für Neugeborene) bis 2000 oder 3000 ng/dL könnte es ratsam sein, einen 11-Hydroxylase-Mangel als alternative Diagnose in Betracht zu ziehen. Dies gilt insbesondere, wenn die Androstendion-Konzentrationen im Serum ebenfalls nur leicht bis mäßig erhöht sind und wenn der Phänotyp nicht salzvergeudend, sondern entweder einfach virilisierend (weiblich) oder normal (weiblich oder männlich) ist. Ein 11-Hydroxylase-Mangel, insbesondere wenn er CYP11B1 betrifft, kann mit mäßig erhöhten 17-Hydroxyprogesteron-Konzentrationen im Serum verbunden sein. In diesen Fällen sollte ein Test auf CYP11B1-Mangel und CYB11B2-Mangel in Betracht gezogen und wie oben beschrieben interpretiert werden. Alternativ kann auch die Messung von 21-Desoxycortisol sinnvoll sein. Dieser Metabolit des Nebenwegs akkumuliert bei CYP21A2-Mangel, da er 21-Hydroxylaion benötigt, um in Cortisol umgewandelt zu werden, ist aber normalerweise bei CYP11B1-Mangel nicht erhöht, da seine Synthese über 11-Hydroxylierung von 17-Hydroxyprogesteron erfolgt.
Vorsichtshinweise
Bei der Geburt sind die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse aktiviert und alle Nebennierensteroide, einschließlich der Mineralkortikoide und der Sexualsteroide und ihrer Vorstufen, sind erhöht. Bei Frühgeborenen können die Erhöhungen aufgrund von Krankheit und Stress noch stärker ausgeprägt sein. In Zweifelsfällen, wenn der erste Test bei einem Neugeborenen durchgeführt wurde, wird empfohlen, den Test einige Tage oder Wochen später zu wiederholen.
Der Test des adrenokortikotropen Hormons (ACTH)1-24 birgt ein geringes, aber eindeutiges Risiko von Arzneimittel- und allergischen Reaktionen und sollte daher nur unter ärztlicher Aufsicht in einer Umgebung durchgeführt werden, die die Sicherheit des Patienten gewährleistet, in der Regel in einem endokrinen oder einem anderen zentralisierten Testzentrum.
Die Interpretation von ACTH1-24-Tests im Zusammenhang mit der Diagnose einer kongenitalen adrenalen Hyperplasie (CAH) erfordert ein hohes Maß an Erfahrung, insbesondere für die weniger häufigen Varianten von CAH, wie z. B. 11-Hydroxylase-Mangel oder 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3beta-HSD-Mangel), für die, wenn überhaupt, nur sehr wenige zuverlässige normative Daten vorliegen. Für die noch selteneren Enzymdefekte, wie z. B. den Mangel an StAR (steroidogenic acute regulatory protein), 20,22 Desmolase, 17a-Hydroxylase/17-Lyase und 17-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (17beta-HSD), gibt es nur Fallberichte. Daher sollte die Meinung eines pädiatrischen Endokrinologen mit Erfahrung in CAH eingeholt werden.