28. Dezember 2020, von NCI-Mitarbeitern
Ein MRT-Bild eines Hirntumors mit starker Schwellung um ihn herum.
Die Verwendung von Steroiden zur Behandlung von Symptomen von Hirntumoren, wie z. B. die Ansammlung von Flüssigkeit im Gehirn, kann die Wirksamkeit von Immuntherapie-Medikamenten gegen diese Tumoren einschränken, so eine neue Studie.
Immuntherapie-Medikamente, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bekannt sind, waren bei einigen Patienten mit bestimmten Krebsarten, einschließlich Melanomen und Lungenkrebs, wirksam. Bei Hirntumoren, einschließlich des Glioblastoms, der häufigsten Form von Hirntumoren, haben sich diese Medikamente jedoch im Allgemeinen nicht bewährt.
Einige Studien haben darauf hingewiesen, dass die Verwendung des Steroids Dexamethason zur Behandlung der Symptome von Hirntumoren die Wirksamkeit von Immuntherapien zur Behandlung von Glioblastomen beeinträchtigen kann. Die neue Studie ergänzt diese Hinweise.
Anhand von zwei verschiedenen Mausmodellen des Glioblastoms fanden die Forscher heraus, dass Mäuse, die Steroide und eine Immuntherapie erhielten, nicht so lange lebten wie Mäuse, die nur mit einer Immuntherapie behandelt wurden, berichteten sie am 25. November in der Zeitschrift Clinical Cancer Research.
Als die Forscher die Daten von 163 Patienten mit Glioblastom analysierten, die Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Rahmen von klinischen Studien oder auf der Grundlage von Mitleidsbehandlungen am Dana-Farber Cancer Institute erhielten, fanden sie ähnliche Ergebnisse: Die Verwendung von Dexamethason war mit einem kürzeren Überleben verbunden.
„Wir wissen, dass Steroide potenzielle Nebenwirkungen haben, aber unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass sie auch schädliche Auswirkungen haben, indem sie die Immunreaktion des Körpers gegen einen Tumor vermindern“, sagte David Reardon, M.D., Dr. David Reardon, klinischer Direktor des Dana-Farber-Zentrums für Neuro-Onkologie, der die Studie leitete.
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Einsatz von Steroiden bei Patienten mit Glioblastom, die eine Immuntherapie erhalten, sehr umsichtig erfolgen muss“, sagte Dr. Reardon. „Wir würden empfehlen, dass solche Patienten die niedrigste Dosis von Dexamethason für den kürzest möglichen Zeitraum erhalten.“
Dexamethason und Hirntumore
Dexamethason ist ein hochwirksames Medikament zur Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit Hirntumoren, einschließlich Kopfschmerzen und Schwäche, bemerkte Dr. Reardon. Es ist ein Immunsuppressor, der auch Entzündungen hemmt. „Dexamethason ist wirklich das einzige Steroid, das Entzündungsreaktionen im Gehirn wirksam verringern kann, um unseren Patienten zu helfen“, sagte er.
Einige Patienten erhalten Dexamethason, um Entzündungen im Gehirn zu verhindern, und nehmen das Medikament auf unbestimmte Zeit ein. Auf der Grundlage der neuen Erkenntnisse könnte es jedoch an der Zeit sein, den Einsatz von Dexamethason bei Hirntumoren neu zu bewerten, so die Forscher.
„Diese Studie unterstreicht, wie wichtig es ist zu verstehen, wie sich die Medikamente, die wir zur Behandlung von Krebspatienten einsetzen, auf das Immunsystem auswirken“, so Masaki Terabe, Ph.D., ein Forscher in der NIH-Abteilung für Neuro-Onkologie, der nicht an der Studie beteiligt war.
Wenn das Immunsystem als Folge der Behandlung mit Dexamethason unterdrückt wird, so Dr. Terabe weiter, „dann wird die Behandlung eines Patienten mit einem Medikament, das eine Immunreaktion gegen den Krebs erleichtern soll, nicht wirksam sein.“
Steroide dämpfen bei Mäusen und Menschen die Immunreaktion
In ihrer Studie verwendeten die Forscher zwei verschiedene Mausmodelle des Glioblastoms – eines, das eher auf eine Immuntherapie anspricht, und ein anderes, das eher nicht anspricht. Das zweite Modell entspricht eher dem Verhalten des Glioblastoms beim Menschen, so die Studienautoren.
Die Forscher wollten jedoch herausfinden, ob Steroide das Ansprechen auf die Immuntherapie auch bei Mäusen mit Hirntumoren, die dazu neigen, auf die Immuntherapie zu reagieren, vermindern würden, erklärte Dr. Reardon. Indem sie einige Mäuse mit Dexamethason und Immuntherapie und andere mit Immuntherapie allein behandelten, fanden sie heraus, dass die Antwort ja lautete.
Und da die Strahlentherapie eine Standardbehandlung für Glioblastome ist, behandelten die Forscher auch beide Mausmodelle mit Strahlen- und Immuntherapie. Bei diesen Mäusen schien der Einsatz von Dexamethason mit einer geringeren Überlebensrate verbunden zu sein.
Zusätzlich zu den Mäusestudien analysierten die Forscher die Daten von 163 Glioblastom-Patienten, die in Dana-Farber eine Immuntherapie erhielten, um festzustellen, welche Faktoren mit den Ergebnissen der Patienten in Verbindung standen. Ungefähr ein Drittel dieser Patienten hatte auch Dexamethason erhalten.
Die Forscher analysierten eine Reihe von Faktoren, darunter den Einsatz von Steroiden, die Größe des Tumors zu Beginn der Behandlung, die Frage, ob der Patient neu diagnostiziert wurde oder ein Rezidiv hatte, und das Alter. Von diesen Faktoren wurde der Steroidgebrauch am stärksten mit dem Ergebnis der Patienten in Verbindung gebracht, fanden die Forscher heraus.
„Die Verwendung von Dexamethason war der stärkste negative Risikofaktor für das Gesamtüberleben“, sagte Dr. Reardon. Er wies darauf hin, dass die Ergebnisse noch in einer prospektiven klinischen Studie bestätigt werden müssen.
Potenzielle biologische Mechanismen
Glioblastome können sich der Erkennung durch das Immunsystem durch eine Vielzahl von Mitteln entziehen, so Dr. Reardon. „Wenn Dexamethason das Immunsystem weiter beeinträchtigt, dann würden wir uns mit der Behandlung der Patienten mit diesem Medikament selbst ins Bein schießen.“
Um mögliche biologische Mechanismen zu identifizieren, die erklären könnten, wie Dexamethason die Immunreaktion gegen Tumore beeinträchtigt, konzentrierten sich die Forscher auf Immunzellen, die so genannten T-Zellen, die für die Immunreaktion gegen Tumore entscheidend sind.
Die Behandlung beider Mausmodelle mit Dexamethason führte zu einer verringerten Anzahl von T-Zellen bei den Tieren. „Wenn es weniger dieser T-Zellen gibt, die eine Immunreaktion gegen einen Tumor auslösen, wird es für das Immunsystem schwieriger, einen Tumor anzugreifen und einen therapeutischen Nutzen für die Patienten zu erzielen“, so Dr. Reardon.
Die Mausstudien deuteten auch darauf hin, dass Dexamethason die Fähigkeit der T-Zellen zur Erzeugung von Immunreaktionen beeinträchtigen kann. „Das Steroid kann sowohl die Quantität als auch die Qualität der T-Zell-Reaktionen beeinträchtigen“, so Dr. Reardon.
Eine verwandte Erkenntnis – dass Steroide die Entwicklung von T-Zellen beeinträchtigen können – wurde 2018 in einer Studie unter der Leitung von Mark Gilbert, M.D., Leiter der NIH Neuro-Oncology Branch, berichtet. Die Verabreichung von Steroiden vor der Immuntherapie „kann die Erzeugung einer Anti-Tumor-Antwort abstumpfen“, so die Schlussfolgerung der Forscher.
Zukünftige Herausforderungen
Die neue Studie, so Dr. Gilbert, „ist für den Bereich der Neuro-Onkologie von entscheidender Bedeutung und könnte dringend benötigte Änderungen im Design zukünftiger Hirntumor-Immuntherapie-Studien bewirken.“
Diese Studien könnten helfen, den besten Zeitpunkt während des Behandlungsverlaufs für die Verabreichung von Steroiden zu bestimmen. Es könnte sein, dass es besser ist, mit der Verabreichung von Steroiden zu warten, bis sich eine Immunreaktion entwickelt hat, bemerkte Dr. Reardon, fügte aber hinzu, dass weitere Forschung erforderlich ist.
Eine weitere Herausforderung wird darin bestehen, alternative Behandlungen für Entzündungen im Gehirn zu entwickeln, die die Immunreaktion nicht beeinträchtigen. „Eine der Hauptaussagen unserer Studie ist, dass wir neue Wege brauchen, um die Symptome unserer Patienten zu behandeln, ohne die Immunreaktion zu beeinträchtigen“, sagte Dr. Reardon.