Die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen in den westlichen Ländern, die chronische lymphatische Leukämie (CLL), wird 2018 voraussichtlich bei fast 21 000 Menschen in den USA diagnostiziert werden, während etwa 4500 Menschen in diesem Jahr an der Krankheit sterben werden.1
Patienten mit CLL sind gefährdet für einen Prozess, der als Richter-Transformation (RT) bezeichnet wird. Dabei handelt es sich um die Umwandlung einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) in ein aggressives Lymphom, meist in Form eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL), das in 80 % der Fälle klonal mit der zugrunde liegenden CLL verwandt ist. Seltener tritt die RT als Transformation in ein klassisches Hodgkin-Lymphom auf. Es können auch andere Formen der Transformation auftreten, darunter die Umwandlung in ein plasmatisches Lymphom, ein histiozytäres Sarkom und andere seltene Lymphome. Bei CLL-Patienten tritt die RT bei etwa 2 % bis 10 % im Verlauf der Erkrankung auf, was einer Transformationsrate von 0,5 % bis 1 % pro Jahr entspricht.2
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Welche Anzeichen gibt es für eine RT?
Zu den klinischen Merkmalen, die auf eine RT hinweisen können, gehören erhöhte Laktatdehydrogenase-Werte (LDH) sowie unspezifische Symptome wie Fieber, Gewichtsverlust und Lymphadenopathie. In der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) kann eine 18-Fluor-Desoxyglucose (18-FDG)-Aufnahme nachgewiesen werden, die über den am häufigsten verwendeten standardisierten Aufnahmewerten liegt. Die PET kann zusammen mit der Computertomographie (CT) die besten Stellen für die Durchführung einer Exzisionsbiopsie identifizieren, die als Goldstandard für die Diagnose von RT anerkannt ist.2
Zusätzlich zu den LDH-Werten gehören die Thrombozytenzahl und der Leistungsstatus zu den wichtigen klinischen Prognosemerkmalen von RT.2 Weitere Prädiktoren für ein schlechtes Ergebnis sind die Störung des Tumorproteins p53 (TP53) und eine klonale Beziehung zwischen DLBCL und der zugrundeliegenden CLL.2
Die derzeitigen Behandlungsansätze sind nicht sehr wirksam
Die Erstlinienbehandlung der RT ist in der Regel eine Chemoimmuntherapie für Patienten mit dem Subtyp DLBCOkL. Bei Patienten, die dafür in Frage kommen, kann eine allogene Stammzelltransplantation (SCT) in Betracht gezogen werden. Die meisten CLL-Patienten unterziehen sich jedoch keiner SZT, weil sie nicht ausreichend auf die Anfangstherapie ansprechen, einen unzureichenden Leistungsstatus haben (gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group, auch bekannt als Zubrod-Score) oder kein Spender zur Verfügung steht.
Ungeachtet der Wahl der Behandlung ist das Gesamtergebnis sehr schlecht. Derzeit wird eine Reihe neuer therapeutischer Wirkstoffe untersucht, darunter neue PD-1-Inhibitoren, die in klinischen Studien der Phasen I und II ein gewisses Maß an Wirksamkeit gezeigt haben. Leider wurde in Studien mit CLL-Patienten, die zuvor mit bestimmten zielgerichteten Therapien behandelt wurden, einschließlich einiger niedermolekularer Medikamente, die in den letzten Jahren von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen wurden, eine anhaltende Häufigkeit von RT beobachtet.
„Die Häufigkeit von RT bei Patienten, die zunächst mit neuen Wirkstoffen und nicht mit Chemoimmuntherapie behandelt wurden, wird bei einer längeren Nachbeobachtung wichtig sein“, bemerken die Autoren einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit zur Richter-Transformation der CLL.2
Der dringende Bedarf an neuen Therapien
In Anbetracht der schlechten Prognose und der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten, die derzeit zur Verfügung stehen, bleibt die Behandlung der RT ein entscheidender Punkt auf dem weiten Feld der CLL-Behandlung. Sicherlich haben sich die Ergebnisse bei einigen Patienten deutlich verbessert – insbesondere bei Patienten mit rezidivierter CLL, die mit niedermolekularen Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), des B-Zell-Lymphoms 2 (BCL-2) und der Phosphoinositid-3-Kinase delta (PI3K-δ) behandelt wurden. Dennoch sind die Aussichten für Menschen mit CLL und RT nach wie vor äußerst schlecht, vor allem bei Personen mit klonal verwandter RT und TP53-Störung. Bei denjenigen, die in diese Kategorie fallen, führt die Chemoimmuntherapie meist nur zu einem teilweisen und vorübergehenden Ansprechen.
„Kleinmolekulare BTK- und Bcl-2-Inhibitoren führen bei einer Untergruppe von Patienten mit RT, die zuvor nicht mit diesen Wirkstoffen behandelt wurden, zu einem Ansprechen, das aber wahrscheinlich nicht dauerhaft ist“, schreiben die Autoren des Übersichtsartikels.2
„Neue Ansätze sind dringend erforderlich“, fügten sie hinzu. „Wo immer verfügbar, sollten Patienten in klinischen Studien behandelt werden, insbesondere mit Immuntherapie, und wo immer möglich, sollten sie nach dem ersten Ansprechen eine Konsolidierung mit Stammzelltransplantation erhalten.“
Veröffentlicht: Februar 26, 2018