Abstract
Hashimoto-Thyreoiditis (HT) und Morbus Basedow (GD) sind die beiden häufigsten Autoimmunerkrankungen, die die Schilddrüse betreffen. Die Beziehung zwischen diesen beiden Erkrankungen ist komplex und nicht eindeutig geklärt. Es wurde die Theorie aufgestellt, dass HT und GD aufgrund einzigartiger genetischer Unterschiede, die durch Genomstudien nachgewiesen wurden, zwei getrennte Krankheitsprozesse sind. Andererseits wurden sie aufgrund des Auftretens von HT und GD bei eineiigen Zwillingen und innerhalb derselben Familie als zwei Enden desselben Spektrums angesehen. In diesem Fallbericht werden 3 Patienten beschrieben, die sich mit einer Thyreotoxikose aufgrund von sowohl GD als auch HT vorstellten. Bei der Erstvorstellung handelte es sich um eine Thyreotoxikose aufgrund von GD, die mit schilddrüsenhemmenden Medikamenten behandelt wurde und vorübergehend verschwand. In der Folge trat bei allen ein Wiederauftreten der Thyreotoxikose in Form einer Hashitoxikose aufgrund von HT auf, und schließlich entwickelten alle eine Thyreotoxikose aufgrund von GD, die eine Radioablationstherapie erforderte.
1. Einleitung
Die Hashimoto-Thyreoiditis (HT) und der Morbus Basedow (GD) sind zwei Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, die für die Mehrzahl der erworbenen Schilddrüsenfunktionsstörungen in der pädiatrischen Bevölkerung verantwortlich sind. Es wird vermutet, dass es sich dabei um 2 völlig unterschiedliche Krankheitsprozesse handelt, die auf einzigartige genetische Unterschiede zurückzuführen sind, die in Genomstudien nachgewiesen wurden. Andererseits wurden sie aufgrund des Auftretens von HT und GD bei eineiigen Zwillingen und in derselben Familie als zwei Enden desselben Spektrums betrachtet. Ein gemeinsamer Mechanismus, der für ihre Entwicklung vorgeschlagen wird, ist der Verlust der Toleranz gegenüber mehreren Schilddrüsenantigenen, einschließlich TSH-Rezeptor (TSHR), Thyreoglobulin und Schilddrüsenperoxidase. Dies führt zu einer Infiltration der Schilddrüse durch T-Lymphozyten, die je nach dem Gleichgewicht zwischen T-Helfer-1- (Th1) und T-Helfer-2-Zellen (Th2) zwei verschiedene Wege einschlagen kann. Die durch Th1-Zellen vermittelte Autoimmunität führt zur Apoptose der Schilddrüsenzellen und zur Hypothyreose bei HT, während eine hyperreaktive, durch Th2-Zellen vermittelte humorale Reaktion gegen TSHR mit stimulierenden Antikörpern zur Thyreotoxikose bei GD führt.
Obwohl die genaue Inzidenz von HT in der pädiatrischen Bevölkerung nicht bekannt ist, ist sie viel häufiger als GD. Da die Erkrankung in der Regel asymptomatisch ist, wird die Diagnose häufig zufällig durch biochemische Routineuntersuchungen gestellt. Klinisch kann sich die HT mit einer festen, nicht geschwollenen Struma und gelegentlich mit klinischen Anzeichen einer Hypothyreose präsentieren. In seltenen Fällen kann eine HT mit einer Hashitoxikose einhergehen, einer vorübergehenden Form der Thyreotoxikose, die durch die Freisetzung von vorgeformtem Schilddrüsenhormon infolge einer entzündlichen Zerstörung von Schilddrüsenzellen entsteht. Da die Entzündung abklingt und die Freisetzung von Schilddrüsenhormonen nicht auf eine anhaltende Stimulierung des TSHR zurückzuführen ist, kommt es in der Regel innerhalb weniger Monate zu einer Rückbildung. Sie ist in der Regel asymptomatisch, mit typischerweise nur milden klinischen Symptomen der Thyreotoxikose, falls vorhanden.
Obwohl GD mit einer Inzidenz von etwa 1 : 10.000 viel seltener vorkommt als HT, ist sie die häufigste Ursache der Thyreotoxikose in der pädiatrischen Bevölkerung. Klinisch kann sich GD mit einer festen, nicht geschwollenen Struma, Ophthalmopathie, einem peripheren Tremor, Zungenfaszikulationen, Tachykardie und/oder Hypertonie präsentieren.
Die Diagnose einer HT wird durch das Vorhandensein von Anti-Schilddrüsenperoxidase-Antikörpern (Anti-TPO Ab) und Anti-Tyroglobulin-Antikörpern (Anti-TG Ab) bestätigt. Der diagnostische Test für GD beruht auf der Identifizierung von TSHR-Autoantikörpern, die mit 2 verschiedenen Tests gemessen werden. Der erste ist ein Radiorezeptor-Assay, der die Fähigkeit der TSHR-Autoantikörper misst, mit radioaktiv markiertem Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH) um die Bindung an TSHR zu konkurrieren. Diese werden gemeinhin als TSH-Bindungsinhibitor-Immunglobuline (TBII) bezeichnet. Der zweite diagnostische Test ist ein Bioassay, der die Fähigkeit der TSHR-Autoantikörper misst, die TSHR-Aktivität über die Produktion von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) zu stimulieren. Diese Antikörper, die als schilddrüsenstimulierende Immunglobuline (TSIG) bezeichnet werden, sind die direkte Ursache der Thyreotoxikose bei GD.
Interessanterweise können bei bis zu 70 % der Patienten mit GD neben TBII- und TSIG-Antikörpern zum Zeitpunkt der Diagnose auch Anti-TPO Ab und Anti-TG Ab nachgewiesen werden. Das Gegenteil ist jedoch bei HT der Fall, wo nur TPO- und/oder TG-Antikörper typischerweise erhöht sind.
Wir berichten über 3 Patienten, die sich mit einer biochemischen und klinischen Thyreotoxikose aufgrund von GD vorstellten und dann nach einer vermuteten spontanen Auflösung der anfänglichen Thyreotoxikose ein Wiederauftreten einer biochemischen Thyreotoxikose aufgrund von Hashitoxikose erlebten, gefolgt von einer dritten Periode einer biochemischen und klinischen Thyreotoxikose aufgrund von GD.
2. Fallvorstellung
Fall 1. Bei einer 15-jährigen Frau wurde eine Thyreotoxikose diagnostiziert, da sie einen erhöhten freien T4-Wert (FT4) von 2,4 ng/dL (0,9-1,4) und einen supprimierten TSH-Wert von 0,02 mIU/L (0,5-4,3) aufwies, der bei der Untersuchung auf unregelmäßige Menstruation festgestellt worden war. Weitere Tests ergaben erhöhte Anti-TPO-Ab mit 180 IU/mL (0-35) und Anti-TG-Ab mit 136 IU/mL (0-20); die TBII waren mit 22 % (≤16) erhöht, während die TSIG mit 119 % (≤125) im Normbereich lagen. Die körperliche Untersuchung ergab nur eine feste, unempfindliche Struma. Die I123-Aufnahme der Schilddrüse und der Scan zeigten eine erhöhte 4-Stunden-Aufnahme bei 34 % (5-15 %) und eine 24-Stunden-Aufnahme bei 62 % (15-35 %).
Die Thyreotoxikose aufgrund von GD wurde diagnostiziert, aber nicht behandelt, da keine signifikanten Symptome vorlagen. Nach 6 Monaten kam es zu einer Verschlechterung der biochemischen Thyreotoxikose in Verbindung mit Herzklopfen, Schlaflosigkeit, Gewichtsverlust, Zungenfaszikulationen, peripherem Tremor, Tachykardie und Hypertonie. Die Tests ergaben einen FT4-Spitzenwert von 10,4 ng/dL und ein supprimiertes TSH von 0,01 mIU/L. Die TBII-Antikörper waren auf 49 % angestiegen und das TSIG war zu 158 % positiv. Es wurde eine Methimazol (MMI)-Therapie begonnen, die innerhalb von 2 Monaten zu einer biochemischen und klinischen Besserung der Thyreotoxikose führte. Nach 18 Monaten Therapie und negativen GD-Antikörpern wurde MMI abgesetzt, um die Spontanheilung zu beurteilen. Ohne MMI blieb sie 4 Monate lang biochemisch und klinisch euthyreotisch. Nach 4 Monaten entwickelte sich eine biochemische Thyreotoxikose ohne klinische Symptome (FT4-Spitzenwert von 2,4 ng/dL und TSH von 0,01 mIU/mL) mit wiederholten Anti-TPO- und TG-Antikörperspiegeln von >1000 IU/mL bzw. 147 IU/mL, und TBII und TSIG blieben negativ. Wiederholte Schilddrüsenaufnahmen und -scans ergaben eine geringe 4-Stunden-Aufnahme von 2,5 % und eine geringe 24-Stunden-Aufnahme von 2,3 %. Da es sich um eine Hashitoxikose handelte, wurde aufgrund des milden Charakters und in Erwartung eines vorübergehenden Verlaufs keine antithyreotoxische Therapie eingeleitet.
Nach sechs Wochen entwickelte sich tatsächlich eine primäre Hypothyreose (FT4 von 0,6 ng/dL und TSH von 25,66 mIU/mL), für die eine Thyroxinersatztherapie eingeleitet wurde. Innerhalb von drei Monaten wurde jedoch eine klinische und biochemische Thyreotoxikose diagnostiziert, die sich trotz des Absetzens der Therapie verschlechterte (FT4-Spitzenwert von 3,9 ng/dL und TSH von 0,01 mIU/mL). Eine Wiederholung der I123-Schilddrüsenaufnahme und des Scans ergab eine erhöhte 4-Stunden- und 24-Stunden-Aufnahme von 34 % bzw. 62 %. Die Radiojodablation (RAI) wurde erfolgreich durchgeführt, wobei sich innerhalb von 2 Monaten eine primäre Hypothyreose entwickelte, als die Thyroxinersatztherapie wieder aufgenommen wurde.
Fall 2. Ein 14-jähriger Mann stellte sich mit einer 2-monatigen Vorgeschichte von Herzklopfen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Wärmeunverträglichkeit und einem Gewichtsverlust von 10 Pfund vor. Die Erstuntersuchung ergab eine nicht geschwollene, feste Struma, Zungenfaszikulationen, peripheren Tremor, erhöhte tiefe Sehnenreflexe, Tachykardie und Hypertonie. Aufgrund eines wFT4-Wertes von 5,6 ng/dL und eines TSH-Wertes von <0,01 mIU/mL sowie eines positiven TBII-Wertes von 34 % (≤16) und eines TSIG-Wertes von 130 % (≤125) wurde bei ihm eine Thyreotoxikose aufgrund von GD diagnostiziert; Anti-TPO-Ab und Anti-TG-Ab waren mit 107 IU/mL (<35) bzw. 90 IU/mL (<20) positiv. Er wurde mit einer MMI-Therapie behandelt, die nach 24 Monaten abgesetzt wurde, woraufhin er 12 Monate lang klinisch und biochemisch euthyreotisch blieb.
Obwohl er asymptomatisch war, ergab die Nachuntersuchung eine biochemische Thyreotoxikose (Spitzen-FT4 von 3,9 ng/dL und TSH von 0,01 mIU/mL) mit Anti-TPO- und Anti-TG-Ab-Werten von 308 IU/mL bzw. 147 IU/mL und negativen TBII- und TSIG-Antikörperspiegeln. Die I123-Aufnahme der Schilddrüse und der Scan zeigten eine geringe 4-Stunden-Aufnahme von 3 % und eine 24-Stunden-Aufnahme von 5 %. Daraufhin wurde eine Hashitoxikose diagnostiziert, die jedoch nicht behandelt werden musste. Bei der anschließenden klinischen und biochemischen Überwachung wurde jedoch ein Anstieg der FT4-Werte festgestellt, der mit der Entwicklung einer klinischen Thyreotoxikose einherging. Bei einer erneuten Untersuchung der Schilddrüse wurden erhöhte 4-Stunden- und 24-Stunden-Aufnahmen von 70 % bzw. 82 % festgestellt. Er unterzog sich einer RAI, wobei sich innerhalb eines Monats eine Hypothyreose entwickelte, für die er eine Thyroxinersatztherapie erhielt.
Fall 3. Die zweieiige Zwillingsschwester von Case stellte sich im Alter von 17 Jahren mit Nervosität, Angstzuständen, Zungenfaszikulationen, peripherem Tremor, Bluthochdruck und Tachykardie in unserer Notaufnahme vor. Die Tests ergaben einen extrem erhöhten FT4-Wert von >7,77 ng/dL (0,9-1,8) bei einem TSH-Suppressionswert von 0,01 mIU/mL (0,35-5,5); der TSIG-Wert war mit 432 % (<140) und der TBII-Wert mit 83,2 % (≤16) positiv, mit einem positiven Anti-TPO-Ab-Wert von 606 IU/mL (<35); der Anti-TG-Ab-Wert war negativ. Bei ihr wurde eine Thyreotoxikose aufgrund von GD diagnostiziert, die mit einer MMI-Therapie begonnen wurde. Nach einer 18-monatigen Therapie und negativen TSIG- und TBII-Antikörpern wurde ein MMI-Absetzversuch eingeleitet. Ohne MMI blieb sie 12 Monate lang klinisch und biochemisch euthyreotisch, bis sich eine biochemische Thyreotoxikose entwickelte. FT4 erreichte einen Spitzenwert von 3,0 ng/dL, während TSH auf 0,002 mIU/mL supprimiert war. Das Anti-TPO-Ab blieb mit 612 IU/ml positiv, während die TSIG- und TBII-Werte weiterhin negativ waren. Sie blieb asymptomatisch. Die I123-Aufnahme der Schilddrüse und der Scan ergaben eine niedrige 4-Stunden-Aufnahme von 2,9 % (5-15) und eine niedrige 24-Stunden-Aufnahme von 4,7 % (10-35), was auf eine Hashitoxikose hindeutet. In der Folge entwickelte sie klinische Anzeichen einer Thyreotoxikose mit einem FT4-Spitzenwert von 7,4 ng/dL und einem supprimierten TSH von 0,001 mIU/mL. TSIG und TBII waren nun zu 506 % bzw. 78,3 % positiv, und die Anti-TPO-Ab war mit >900 IU/mL positiv. Wegen des erneuten Auftretens einer Thyreotoxikose aufgrund von GD wurde die MMI wieder aufgenommen, gefolgt von einer RAI, nachdem eine erneute I123-Aufnahme der Schilddrüse und ein Scan erhöhte 4-Stunden- und 24-Stunden-Aufnahmen von 66 bzw. 68 % ergeben hatten. Im Anschluss an die RAI entwickelte sie eine primäre Hypothyreose, die mit einer Thyroxinersatztherapie behandelt wurde.
3. Diskussion
Hier handelt es sich um drei sehr interessante Patienten, die sich mit 3 Phasen der Thyreotoxikose vorstellten, zunächst mit sowohl biochemischer als auch klinischer Thyreotoxikose aufgrund von GD, gefolgt von einem Absetzen der MMI-Therapie durch ein Wiederauftreten der biochemischen Thyreotoxikose nur aufgrund der Hashitoxikose und dann erneut mit sowohl biochemischer als auch klinischer Thyreotoxikose aufgrund von GD.
Die genaue Beziehung zwischen HT und GD wird weiterhin diskutiert. Es wurde vermutet, dass es sich um zwei getrennte Krankheitsprozesse handelt, teilweise auf der Grundlage von Ganzgenom-Scanning-Studien beim Menschen, die einzigartige Unterschiede zwischen den mit HT und GD assoziierten Loci ergaben. Andererseits wurden sie als 2 Enden desselben Spektrums betrachtet. Dies beruht auf Berichten, die das Auftreten von HT bei einem und GD beim zweiten von eineiigen Zwillingen , das Auftreten von HT und GD in derselben Familie und HT nach GD bei demselben Patienten beschreiben.
Es kann nicht behauptet werden, dass Hashitoxikose und nicht GD die Ursache der anfänglichen Thyreotoxikose bei allen drei Patienten war. Aufgrund des Schweregrades der Thyreotoxikose, des Vorhandenseins klinischer Symptome und Anzeichen, der Notwendigkeit einer pharmakologischen Therapie, der Dauer der Thyreotoxikose und des Vorhandenseins positiver TSIG- und TBII-Antikörper ist es vernünftig zu schließen, dass die Ätiologie der anfänglichen Thyreotoxikose GD war.
Das Wiederauftreten der Thyreotoxikose in Verbindung mit dem Vorhandensein von HT-Antikörpern, wenn die GD-Antikörper negativ blieben, und der milde Verlauf in Verbindung mit dem Fehlen klinischer Symptome und Anzeichen deuteten alle auf eine Hashitoxikose und nicht auf GD hin. Darüber hinaus ergaben wiederholte I123-Aufnahmen und Scans eine Aufnahme, die auf eine entzündliche Schilddrüsenentzündung in Verbindung mit HT und nicht auf eine erhöhte Aufnahme, die für GD diagnostiziert wurde, hinweist.
Eine weitere mögliche, aber unwahrscheinliche Erklärung, zumindest für den Übergang von der Thyreotoxikose zur Hypothyreose bei den Patienten, könnte das Auftreten von TSHR-Autoantikörpern bei GD sein, die die Bindung von TSH an TSHR hemmen (TSHR-blockierende Antikörper oder TSH-Stimulations-blockierende Immunglobuline) mit anschließender Hypothyreose. Das Vorhandensein dieser Antikörper ist jedoch nicht nur ein extrem seltenes biochemisches Phänomen, sondern auch ein negativer TBII-Test deutete zu diesem Zeitpunkt auf das Fehlen dieser und anderer TSHR-Autoantikörper hin.
Wir glauben, dass dieser Bericht wichtig ist, da er nicht nur der erste ist, der über Thyreotoxikose aufgrund von GD, dann aufgrund von Hashitoxikose und dann aufgrund von GD bei denselben Personen berichtet, sondern auch das Zusammentreffen dieser beiden Autoimmunprozesse unterstreicht das Konzept, dass es sich nicht um getrennte Prozesse, sondern um Teile desselben Autoimmunspektrums handelt.
Konkurrierende Interessen
Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.