Abstract
Die funktionelle Konnektivität des Gehirns (FC) ist definiert als die Kohärenz der Aktivität zwischen Gehirnarealen bei einer Aufgabe oder im Ruhezustand (RS). Mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) zeigt die funktionelle Konnektivität des RS verschiedene Muster, die RS-Gehirnnetzwerke (RSN) definieren, die an bestimmten Funktionen beteiligt sind, da die Gehirnfunktion bekanntermaßen nicht nur von der Aktivität innerhalb einzelner Regionen abhängt, sondern auch von der funktionellen Interaktion zwischen verschiedenen Bereichen im gesamten Gehirn. Die Region-of-Interest-Analyse und die unabhängige Komponentenanalyse sind die beiden am häufigsten angewandten Methoden zur Untersuchung von RS. Multiple Sklerose (MS) ist durch multiple Läsionen gekennzeichnet, die hauptsächlich die weiße Substanz betreffen und sowohl strukturelle als auch funktionelle Unterbrechungen zwischen verschiedenen Bereichen des zentralen Nervensystems verursachen. Die Untersuchung von RS FC bei MS zielt hauptsächlich darauf ab, Veränderungen in der intrinsischen funktionellen Architektur des Gehirns und ihre Rolle beim Fortschreiten der Krankheit und bei klinischen Beeinträchtigungen zu verstehen. In diesem Beitrag untersuchen wir die Ergebnisse, die durch die Anwendung von RS fMRI bei verschiedenen Phänotypen der Multiplen Sklerose (MS) erzielt wurden, sowie die Korrelationen zwischen FC-Veränderungen und klinischen Merkmalen bei dieser Pathologie. Die Kenntnis der RS-FC-Veränderungen kann einen wesentlichen Fortschritt im Bereich der MS-Forschung darstellen, sowohl für klinische als auch für therapeutische Zwecke.
1. Einleitung
Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche und degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Sie ist durch multiple Läsionen gekennzeichnet, die hauptsächlich die weiße Substanz betreffen, was zu einer strukturellen und funktionellen Unterbrechung zwischen verschiedenen Bereichen des ZNS führt und eine Vielzahl von Anzeichen und Symptomen hervorruft.
Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) während der Ausführung verschiedener Aufgaben hat eine große Anzahl von Daten geliefert, die funktionelle Veränderungen bei MS-Patienten zeigen, die im Allgemeinen als adaptive plastische Veränderungen interpretiert werden, die darauf abzielen, die klinischen Auswirkungen der Krankheit zu begrenzen. In jüngerer Zeit ermöglichten fMRI-Studien im Ruhezustand (RS) die Erforschung der funktionellen Konnektivität (FC) des Gehirns. Dieser Aspekt ist bei MS, die zu den Diskonnektionssyndromen gezählt wird, von besonderem Interesse. Die Untersuchung der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand bei MS zielt vor allem darauf ab, Veränderungen in der intrinsischen funktionellen Architektur des Gehirns und ihre Rolle beim Fortschreiten der Krankheit und bei klinischen Beeinträchtigungen zu verstehen. Mit Hilfe der RS-FMRT können anatomisch getrennte, aber funktionell verbundene Hirnregionen identifiziert werden, die spezifische RS-Netzwerke konfigurieren. Im Gegensatz zur fMRI während der Aufgabenausführung wird die RS fMRI nicht von der Aufgabenleistung beeinflusst, die sich von der gesunder Probanden unterscheiden kann, insbesondere bei Patienten mit klinischen Behinderungen.
In diesem kurzen Überblick werden wir die physiologischen Aspekte erläutern, die der RS FC des Gehirns zugrunde liegen, und die methodischen Ansätze zu deren Analyse beschreiben. Anschließend werden wir uns auf die Anwendungen von RS fMRI bei verschiedenen Phänotypen von MS konzentrieren und dabei auch die Korrelationen zwischen klinischer Beeinträchtigung und sowohl innerhalb als auch zwischen Netzwerken auftretenden FC-Veränderungen bei MS betrachten. Funktionelle Veränderungen stellen nicht notwendigerweise eine adaptive Neuroplastizität dar, die darauf abzielt, eine normale Funktion trotz weit verbreiteter pathologischer ZNS-Beteiligung aufrechtzuerhalten; in einigen Fällen könnten sie einen ineffizienten oder sich sogar verschlimmernden Versuch darstellen, Gewebeschäden zu kompensieren, d. h. eine maladaptive Plastizität. Korrelationen zwischen Veränderungen in der FC und dem Grad der klinischen Beeinträchtigung könnten dabei helfen, zwischen vorteilhaften und nicht vorteilhaften neuroplastischen Veränderungen zu unterscheiden.
Abschließend stellen wir kurz einige der vielversprechendsten Richtungen für die weitere Untersuchung der RS FC bei MS dar.
2. Resting-State fMRI: Physiologische Grundlagen
Gehirnaktivität wird gewöhnlich als Reaktion auf äußere und innere Reize betrachtet, obwohl organisierte Aktivität auch im Ruhezustand nachgewiesen wurde. Mit der funktionellen Magnetresonanztomographie im Ruhezustand (RS fMRI) wird die funktionelle Kohärenz der Aktivität verschiedener Hirnareale, d.h. die funktionelle Konnektivität, im Ruhezustand analysiert (RS FC). Mit dieser Technik werden spontane niederfrequente Fluktuationen (etwa im Bereich von 0,01-0,1 Hz) des blutsauerstoffabhängigen (BOLD) Signals erfasst, die über anatomisch getrennte Netzwerke (RSN) hinweg zeitlich kohärent sind und eine gut organisierte Hirnaktivität darstellen. Das BOLD-Signal, auf dem die fMRI beruht, ist auf Veränderungen der Konzentration von deoxygeniertem Hämoglobin, einem endogenen paramagnetischen Kontrastmittel, zurückzuführen, die zu einer Abnahme des lokalen Magnetfelds führen, das in der T2-gewichteten Echo-Planar-Bildgebung nachgewiesen werden kann. Wenn ein Hirnareal aktiviert wird, nehmen der zerebrale Blutfluss und die Geschwindigkeit stärker zu als die O2-Extraktion, wodurch sich der Sauerstoffgehalt des Blutes erhöht, was wiederum das MRT-Signal verstärkt. Das BOLD-Signal spiegelt spezifische biologische und funktionelle Ereignisse wider und ist vermutlich auf die erhöhte neuronale Aktivität zurückzuführen, die durch eine Kombination biologischer Mechanismen, einschließlich der Wirkungen von Neurotransmittern, Ionen und anderen Metaboliten, verursacht wird. Es ist jedoch noch nicht klar, ob die Fluktuationen des BOLD-Signals Veränderungen in der Gehirnphysiologie darstellen, die von der neuronalen Funktion unabhängig sind, oder ob sie die neuronale Grundaktivität widerspiegeln. Einige Studien deuten darauf hin, dass RS-Fluktuationen eine intrinsische Eigenschaft des Gehirns sind, da sie auch unter Bedingungen wie Schlaf, Narkose und Aufgabenausführung bestehen bleiben. Andererseits wird der neuronale Ursprung der BOLD-Aktivität durch Studien gestützt, die auf einer Kombination von fMRI und Positronenemissionstomographie (PET) beruhen und die die Beteiligung der grauen Substanz (GM) allein in signifikanten Voxeln hervorheben, durch Studien, die auf einer Kombination von fMRI und Elektroenzephalogrammen beruhen und die eine Korrelation zwischen dem BOLD-Signal und der kortikalen elektrischen Aktivität aufzeigen, sowie durch Studien, die RSN-Veränderungen hervorheben, die durch neurologische Erkrankungen verursacht werden.
3. Resting-State fMRI: Methodische Ansätze
Um die bestmöglichen Voraussetzungen für RS-Studien zu schaffen, werden die Probanden in der Regel angewiesen, wach, ruhig und still im Scanner zu bleiben, einen bestimmten Punkt zu fixieren oder die Augen zu schließen und zu versuchen, an nichts zu denken. Die Verwendung eines hohen Magnetfelds ist in der Regel besser, da sich so Signaländerungen, die proportional zum Hauptmagnetfeld sind, leichter erkennen lassen und Rauschfrequenzen aufgrund der kurzen Relaxationszeit besser von den eigentlichen RSNs getrennt werden können. Ziel der fMRI-Anwendung ist es, verschiedene RSNs zu erkennen und ihre Beteiligung an bestimmten Funktionen zu untersuchen. Die beiden am häufigsten angewandten Methoden zur Untersuchung von RS sind die Analyse der interessierenden Region (ROI) und die Untersuchung des gesamten Gehirns, wobei letztere hauptsächlich aus der unabhängigen Komponentenanalyse (ICA) besteht. Bei der ROI-Analyse wird der Zeitverlauf einer vordefinierten ROI mit anderen Hirnvoxeln korreliert, wobei kohärente BOLD-Fluktuationen erkannt werden. Dieser Ansatz ist jedoch durch die relative Willkürlichkeit der ROI-Auswahl begrenzt. Im Gegensatz dazu ist die ICA ein datengesteuerter Ansatz für das gesamte Gehirn, der darauf ausgelegt ist, ein multivariantes Signal in seine Teilkomponenten zu zerlegen und so ein einzelnes Signal aus einem Signalkomplex zu gewinnen. Die ICA wird ohne a priori Hypothese und unter der Annahme der statistischen Unabhängigkeit der Quellen angewandt, und das BOLD-Signal wird in räumlich und zeitlich getrennte Karten mit eigenen Zeitverläufen zerlegt. Jede Karte kann als ein Netzwerk von Hirnregionen interpretiert werden, die ähnliche BOLD-Fluktuationen über die Zeit aufweisen. Ein Problem, das bei der Erkennung von RSN, sei es durch regionale oder Ganzhirnanalyse, berücksichtigt werden muss, ist das Vorhandensein möglicher Artefakte im Zusammenhang mit Bewegung und physiologischem Rauschen, d. h. Herz- und Atemzyklen. Es wurde jedoch ein Frequenzunterschied zwischen RSN und Rauschen nachgewiesen, wobei erstere durch Fluktuationen von 0,01-0,1 Hz und letztere durch Fluktuationen von 0,3-1 Hz gekennzeichnet sind. Da es wichtig ist, störende Signale zu entfernen, um die Qualität der Daten zu verbessern, werden Rauschsignale heute in der Regel mit Hilfe einer speziellen Software überwacht, die die fMRI-Daten nachträglich korrigiert. Auch andere Quellen regionalspezifischer Störungen, wie Signale der weißen Substanz (WM) und des Liquors (CSF), sollten bei der Analyse berücksichtigt und entfernt werden, da das BOLD-Signal in diesen Regionen anfälliger für Artefakte ist als im kortikalen GM. Trotz aller technischen Probleme, die mit der Erfassung von RS-BOLD-Daten verbunden sind, wurde noch kein Konsens über die Notwendigkeit einer präzisen Versuchsanordnung erzielt. Dennoch hat die Entdeckung vieler neuroanatomischer Systeme, deren spontane Aktivität konsistent ist, zur Identifizierung spezifischer funktioneller RSNs geführt. Die bekanntesten dieser Systeme sind das Standardmodus-, das sensorisch-motorische, das dorsale Aufmerksamkeits-, das visuelle, das exekutive Funktions-, das auditive, das lateralisierte frontoparietale, das Salienz-, das Kleinhirn- und das Basalgangliennetzwerk (siehe Abbildung 1). Kürzlich wurden auch Veränderungen in den FC-Metriken im Laufe der Zeit nachgewiesen, was zu einer Charakterisierung der dynamischen FC führte. In der neueren Literatur wird unter Verwendung neuer Analysetechniken, d. h. der Schiebefensteranalyse, der Zeit-Frequenz-Kohärenzanalyse und der auf flexiblen kleinsten Quadraten basierenden Regressionsstrategie für zeitlich veränderliche Parameter, darauf hingewiesen, dass dynamische FC-Metriken Veränderungen in makroskopischen neuronalen Aktivitätsmustern anzeigen können, die wahrscheinlich mit Verhaltensbedingungen zusammenhängen. Es bestehen jedoch weiterhin Einschränkungen in Bezug auf die Analyse und Interpretation, und es ist noch unklar, ob die dynamische FC aus der Wiederholung mehrerer diskreter Muster besteht oder ob es sich um eine einfache Mustervariation im Zeitverlauf handelt.
Es ist allgemein bekannt, dass die Hirnfunktion nicht nur von der Aktivität einzelner Regionen abhängt, sondern auch von der funktionellen Interaktion verschiedener Bereiche im gesamten Gehirn durch die sogenannten Konnektome . Konnektome sind axonale Projektionen, die eine funktionelle Kommunikation zwischen anatomisch getrennten Hirnregionen ermöglichen. Neuere Verarbeitungstechniken ermöglichen die Untersuchung großräumiger funktioneller Verbindungen und damit die Erstellung eines Matrixgraphen der Konnektivität des Gehirns. Die großräumige Netzwerkkonnektivität wird in der Regel als Graph dargestellt, der aus Gehirnregionen (Knoten) besteht, die miteinander verbunden sind (Kanten). Kurz gesagt wird nach einer anfänglichen Definition der Knoten eine Matrix der funktionellen Verbindungen zwischen den Knoten berechnet, wobei nur Verbindungen, die über dem Einrichtungsschwellenwert liegen, als Kanten eingestuft werden. Die funktionelle Konnektivität wird als statistischer Korrelationskoeffizient der BOLD-Signalkohärenz zwischen verschiedenen Netzwerken angegeben. Die Struktur eines Netzwerks kann nach den Merkmalen bestimmter Graphenwerte, wie dem Clustering-Koeffizienten, der Pfadlänge, der Zentralität, dem Grad und der Modularität eines Knotens, gestaltet werden, wodurch ein bestimmtes Organisationsmuster hervorgehoben wird. Es konnte gezeigt werden, dass die globale Netzwerkkonnektivität des Gehirns eine Organisation der kleinen Welt darstellt, die alles andere als zufällig ist und sich durch ein hohes Maß an lokalen Verbindungen zwischen den Knoten und eine sehr kurze Pfadlänge auszeichnet, die den so genannten „Hub“ konfigurieren, sowie durch ein geringes Vorhandensein langer Verbindungen zwischen den Hubs; diese Netzwerkorganisation erhöht die Effizienz und reduziert die Redundanz erheblich. Die so genannte „Rich-Club“-Organisation wurde ebenfalls nachgewiesen, die aus dem Vorhandensein von dichter verbundenen Knotenpunkten hoher Ordnung besteht. Das Rich-Club-Phänomen liefert wichtige Informationen über die übergeordnete Struktur eines Netzwerks, insbesondere über Hierarchie und Spezialisierung.
Neurologische Pathologien können die Interaktionen zwischen den Knotenpunkten verändern, wodurch die Integration der Systeme gestört und ihre Funktion beeinträchtigt wird.
4. Resting-State fMRI: Anwendung bei Multipler Sklerose
Fortschritte im Verständnis der FC und der Rolle ihrer Veränderungen in der Pathophysiologie des menschlichen Gehirns sind durch die Untersuchung von Krankheiten wie MS gegeben. In der Tat ist MS durch eine besonders weit verbreitete und schwere Schädigung gekennzeichnet, die hauptsächlich die weiße Substanz betrifft und zu Veränderungen der FC führen kann, die auf eine strukturelle Unterbrechung der Verbindung zwischen den RSN-Knoten zurückzuführen sind.
RSN-Anomalien wurden bei fast allen Phänotypen der Multiplen Sklerose (MS) gefunden.
Bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (CIS) ist die FC in bestimmten Hirnregionen vieler RSNs größer als bei gesunden Probanden (HS) oder Patienten mit schubförmig remittierender MS (RR-MS), obwohl das GM-Volumen und die WM-Integrität erhalten sind. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kohärenz der zerebralen Aktivität im frühesten Stadium der Krankheit zunimmt, wahrscheinlich als kompensatorisches Phänomen, und dann in der späten Phase der Krankheit als Folge des Fortschreitens der strukturellen Schädigung verloren geht. Eine Einigung über die tatsächliche Bedeutung der fMRI-Veränderungen bei früher MS ist jedoch noch nicht erzielt worden: Auch wenn die Kompensationshypothese immer noch vorherrscht, berichtet eine einzige Studie über niedrigere Gesamtwerte der zeitlichen Kohärenz bei CIS-Patienten.
Die Ergebnisse der RS fMRI waren nur teilweise übereinstimmend, wenn RR MS-Patienten untersucht wurden, wahrscheinlich aufgrund des breiten Spektrums klinischer Merkmale, die diesem Phänotyp eigen sind, sowie aufgrund der unterschiedlichen methodischen Ansätze. Bei RR-MS-Patienten wurden weit verbreitete FC-Anomalien festgestellt: Einige Studien wiesen auf einen signifikanten Anstieg der globalen Konnektivität hin, andere berichteten über eine Abnahme der FC. Die Abnahme der FC steht im Einklang mit den Ergebnissen von PET- und MRT-Perfusionsstudien, die einen diffusen Hirnhypometabolismus und eine Hypoperfusion bei dieser Erkrankung gezeigt haben, was wahrscheinlich auf die fortschreitende Akkumulation struktureller Schäden zurückzuführen ist. Der FC-Anstieg hingegen ist ein komplexeres Ereignis; obwohl er im Allgemeinen als adaptiver Versuch angesehen wird, Gewebeschäden zu kompensieren, kann die alternative Hypothese, dass der FC-Anstieg eine maladaptive Plastizität oder ein Epiphänomen des pathologischen Prozesses darstellen könnte, nicht völlig ausgeschlossen werden. Schließlich wurde in einigen Studien festgestellt, dass bestimmte Netzwerke, d. h. das thalamische RSN und das DMN, sowohl deutlich schwächere Verbindungen mit einigen Hirnregionen als auch stärkere Verbindungen mit anderen aufweisen können, was darauf hindeutet, dass es neben einem allgemeinen Trend einer global erhöhten oder verringerten FC bei MS eine Umverteilung der Konnektivität gibt.
Nur wenige Studien konzentrierten sich auf progressive MS-Phänotypen. In einer neueren Arbeit, die FC-Veränderungen bei RR und sekundär progredienter (SP) MS untersuchte, fanden die Autoren eine erhöhte FC in beiden Patientengruppen; spezifische Veränderungen in beide Richtungen wurden jedoch auch zwischen RR- und SP-MS-Gruppen beobachtet. Interessanterweise scheinen diese FC-Veränderungen parallel zum klinischen Zustand der Patienten und ihrer Fähigkeit, die Schwere der klinischen/kognitiven Behinderungen zu kompensieren, zu verlaufen, was die kompensatorische Rolle der funktionellen Reorganisation untermauert.
In einer Studie, die Patienten mit primär progredienter (PP) und SP MS einschloss, wurde im Vergleich zu HS eine Abnahme der FC in einigen Bereichen des DMN in beiden Patientengruppen festgestellt; die FC in den anterioren Komponenten des DMN korrelierte mit kognitiven Beeinträchtigungen. Beim Vergleich von Patienten mit SP und PP MS wurde bei SP eine höhere FC im anterioren cingulären Kortex festgestellt.
Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass es keine direkte Beziehung zwischen den RSN-Veränderungen und dem klinischen Phänotyp gibt, was darauf hindeutet, dass spezifische klinische und genetische Merkmale einzelner Personen bei der Bestimmung der funktionellen Reaktion auf die Krankheit eine entscheidende Rolle spielen.
5. fMRI Veränderungen der funktionellen Konnektivität und ihre Korrelation mit klinischer Behinderung
5.1. Konnektivität innerhalb von Netzwerken
Korrelationen von Veränderungen der funktionellen Konnektivität innerhalb von Netzwerken mit klinischen MS-Parametern wurden bei MS häufig berichtet. Obwohl die Fähigkeit der RS fMRI, funktionelle Reorganisationen des Gehirns bei MS zu erkennen, bewiesen wurde, ist die Rolle der FC-Veränderungen in der Pathogenese von MS sowie die potenzielle Beziehung zwischen der Reorganisation des Ruhezustandsnetzwerks und der klinischen Behinderung noch nicht vollständig geklärt.
Eine negative Korrelation zwischen der FC-Stärke und der klinischen Beeinträchtigung wurde wiederholt berichtet; wenige Studien berichteten über eine positive Korrelation zwischen der FC-Stärke und der klinischen Beeinträchtigung. Diskrepante Ergebnisse zwischen den Studien können nicht nur auf Unterschiede in den Patientenpopulationen und der Datenanalyse zurückzuführen sein, sondern auch auf die betrachtete klinische Funktion und die spezifischen RSNs, die analysiert wurden.
In Bezug auf die Korrelationen zwischen dem motorischen Netzwerk und der klinischen Beeinträchtigung zeigte eine neuere Arbeit eine Assoziation zwischen verringerter Konnektivität im motorischen Netzwerk und einem höheren Schweregrad der Erkrankung bei Patienten mit RR-MS, was auf die Möglichkeit hinweist, dass Veränderungen im Ruhezustand als Biomarker für das Fortschreiten der Erkrankung dienen können. Andererseits wurde festgestellt, dass eine erhöhte Konnektivität im linken prämotorischen Bereich mit einer größeren klinischen Behinderung bei RR-MS, nicht aber bei SP-MS verbunden ist. Dieser Befund deutet darauf hin, dass, selbst wenn das Fortschreiten der Krankheit mit einer gestörten FC innerhalb des motorischen Netzwerks zusammenhängt, eine erhöhte FC in bestimmten motorischen Bereichen einen Versuch darstellen kann, die funktionelle Beeinträchtigung zu kompensieren, zumindest bei RR MS.
Bei Korrelationen zwischen FC-Veränderungen und kognitiven Leistungen, die aus der Interaktion mehrerer komplexer Hirnfunktionen resultieren, die an der Kognition beteiligt sind, d. h. Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeit und Exekutivfunktion, ist die Interpretation der Ergebnisse komplexer. Erhöhte, verringerte und sowohl erhöhte als auch verringerte FC innerhalb der Netzwerke für anhaltende Aufmerksamkeit wurden mit der kognitiven Leistung bei MS in Verbindung gebracht. Es wurde festgestellt, dass eine Abnahme der FC in den vorderen Komponenten des DMN mit der Akkumulation kognitiver Defizite bei Patienten mit progressiver MS korreliert. Bonavita et al. bestätigten die anteriore Dysfunktion des DMN auch bei RR-MS; darüber hinaus stellten sie fest, dass Patienten mit RR-MS auch eine erhöhte FC in den posterioren Komponenten des DMN aufwiesen, die bei kognitiv erhaltenen Patienten stärker ausgeprägt war. Eine kürzlich durchgeführte Studie an einer heterogenen Gruppe von MS-Patienten hat gezeigt, dass eine verminderte kognitive Leistung mit einer verringerten FC in allen Haupt-RSN einhergeht und auch direkt mit der Hirnschädigung zusammenhängt. Eine andere Studie über RR-MS, die sich auf die thalamische RSN konzentrierte, berichtete dagegen über eine verringerte Leistung in Verbindung mit einer erhöhten FC, was darauf hindeutet, dass neuroplastische Veränderungen nicht in der Lage sind, die kognitive Dysfunktion vollständig zu kompensieren.
Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass die Reorganisation der RSN eng mit der kognitiven Behinderung bei MS verbunden ist. Auf der Grundlage dieser starken Assoziation wurden FC-Veränderungen als vielversprechende Surrogatmarker für die Krankheitslast sowie als nützliche Instrumente zur Überwachung von Rehabilitationsstrategien bei MS vorgeschlagen. In der Tat hat sich gezeigt, dass kognitive Rehabilitation mit Veränderungen in der RS FC von Hirnregionen korreliert, die trainierte Funktionen unterstützen.
5.2. Großräumige Netzwerkkonnektivität
Studien zur großräumigen Netzwerkkonnektivität wurden bei MS mit dem Ziel durchgeführt, einen globalen Überblick über die verteilten Muster der FC-Anomalien auch im Zusammenhang mit strukturellen Schäden und Behinderungen zu geben.
Abnormalitäten in der FC von großräumigen Netzwerken wurden bei MS-Patienten nachgewiesen, wobei die Unterbrechung proportional zum Ausmaß der Läsionen zu sein scheint und mit dem Schweregrad der Behinderung korreliert. Die Beteiligung von RSN-Unterbrechungen bei MS ist weit verbreitet und umfasst Anomalien der motorischen, sensiblen, visuellen und kognitiven Netzwerkfunktionen. Die FC ist in der Regel im gesamten Gehirn vermindert. So hat sich beispielsweise gezeigt, dass eine verringerte FC in subkortikalen und kortikalen Regionen und kontralateralen Verbindungen mit der Läsionsbelastung zusammenhängt und MS-Patienten mit einer Sensitivität von 82 % und einer Spezifität von 86 % von Kontrollen unterscheiden kann. Außerdem ist die FC in Aufmerksamkeitsnetzen bei kognitiv erhaltenen Patienten stärker als bei kognitiv beeinträchtigten Patienten und korreliert mit geringeren strukturellen Schäden. Eine geringere funktionelle Integration zwischen einzelnen Bereichen wurde auch in den frühen Stadien der MS festgestellt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die funktionelle Unterbrechung sowohl mit strukturellen Schäden als auch mit klinischen Beeinträchtigungen einhergeht.
Im Gegensatz dazu korreliert ein höheres Maß an Konnektivität zwischen RSNs, die mit visuellen Funktionen in Verbindung stehen, mit einer höheren Krankheitslast, obwohl die Konnektivität innerhalb des Netzwerks in anderen Bereichen reduziert ist. Dieser Befund kann als ein gezieltes Ereignis im Rahmen einer globalen Reorganisation der FC des Gehirns im Verlauf der Krankheit interpretiert werden. Diese Hypothese wird durch den Befund einer weit verbreiteten modularen Umverteilung bei MS gestützt, wobei einige RSN eine verringerte Konnektivität aufweisen, was zum Teil auch auf die Läsionsbelastung und die klinische Beeinträchtigung zurückzuführen ist, während andere eine erhöhte Konnektivität aufweisen.
Die groß angelegte Konnektivitätsanalyse kann, wenn sie bei Patienten im Vergleich zu Kontrollen angewandt wird, die Unterschiede in der funktionellen Organisation des gesamten Hirnnetzwerks zwischen den beiden Gruppen hervorheben. Dementsprechend wurde die groß angelegte FC als vielversprechendes Instrument vorgeschlagen, um MS-Patienten von HS zu unterscheiden, das funktionelle Substrat der klinischen Behinderung zu verstehen und die Auswirkungen von Therapien zu überwachen. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die eigentliche Bedeutung dieser Veränderungen zu klären und um festzustellen, ob funktionelle Veränderungen die klinischen Auswirkungen der Krankheit begrenzen oder ob sie umgekehrt ein Biomarker für die Schwere der Krankheit sind.
6. Diskussion und künftige Ausrichtung
Die fMRT-Technik ermöglicht es, die funktionelle Konnektivität im gesamten Gehirn zu erfassen. Ihre Anwendung bei neurologischen Pathologien, d. h. bei MS, kann wertvolle Informationen über die neuronalen Veränderungen nach einer Schädigung liefern und so zum Verständnis der Pathophysiologie der Krankheit und möglicher therapeutischer Ansätze beitragen. Bei MS-Patienten sind weit verbreitete Konnektivitätsanomalien sowohl innerhalb der RSN als auch zwischen den RSN zu beobachten, aber leider sind die Ergebnisse nicht immer übereinstimmend, und die Bedeutung der fMRI-Veränderungen bei MS ist nicht völlig klar. Darüber hinaus sind RS-fMRT-Studien durch die Störung von Rauschartefakten, wie z. B. respiratorische oder kardiale Ereignisse, begrenzt, was teilweise für diese Inkongruenzen verantwortlich sein kann und zumindest teilweise auch die uneinheitlichen fMRT-Ergebnisse bei ähnlichen MS-Phänotypen in verschiedenen Studien erklären könnte. Ein weiteres Problem, das die Homogenität der Ergebnisse beeinträchtigen kann, sind die Unterschiede zwischen den Patienten, d. h. in Bezug auf die Krankheitsdauer, innerhalb derselben Kohorte oder zwischen Kohorten mit ähnlichem Krankheitsphänotyp. Dieses Problem kann sich auch auf die Korrelationen zwischen BZ-Ergebnissen und Verhaltensmessungen auswirken, da sie nicht immer in dieselbe Richtung weisen. Dementsprechend muss die Bedeutung von fMRI-Veränderungen bei neurologischer Pathologie im Hinblick auf kompensatorische oder maladaptive Mechanismen noch geklärt werden. Trotz einiger widersprüchlicher Ergebnisse wurde eine erhöhte FC in RSNs wiederholt berichtet und als adaptive Hirnreorganisation interpretiert; diese Hypothese wird durch die Tatsache gestützt, dass eine erhöhte RS-Konnektivität bei MS-Patienten in der Regel in Hirnbereichen mit umfangreichen kortikalen Verbindungen auftritt. Bei diesem adaptiven Phänomen kann es sich jedoch um einen endlichen Prozess handeln, der in den frühen Stadien der Krankheit vorhanden ist, aber in fortgeschritteneren Stadien verloren geht, wenn die strukturellen Schäden und die klinischen Beeinträchtigungen zu schwerwiegend sind, um kompensiert zu werden. In der Tat scheint die Zunahme der funktionellen Kopplung zwischen einigen Bereichen des motorischen Netzwerks, die parallel zur zunehmenden Behinderung verläuft, auf das RR-Stadium der Krankheit beschränkt zu sein und in den fortgeschritteneren Stadien verloren zu gehen; ähnlich ist die FC in einigen Regionen des DMN bei kognitiv erhaltenen Patienten höher als bei kognitiv beeinträchtigten RRMS-Patienten.
Die Charakterisierung der RS-Dynamik, die graphentheoretische Analyse zur Untersuchung der Eigenschaften von Hirnnetzwerken und die Integration von RS-fMRT-Daten mit anderen Techniken, d.h. transkranieller Magnetstimulation und PET, könnten in naher Zukunft neue Einblicke in die Pathophysiologie der MS für klinische und therapeutische Zwecke liefern.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt in Bezug auf die Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.