Proximale Deletion 12q mit neuen Erkenntnissen zur Wachstumsretardierung

Abstract

Die proximale Deletion des langen Arms von Chromosom 12 ist eine seltene Chromosomenanomalie, die bei etwa 20 Patienten beschrieben wurde. Bekannte Deletionen erstrecken sich über die Region von 12q11 bis 12q13 und umfassen die Gene YAF2, AMIGO2 und NELL2. Diese werden als Kandidatengene für die wichtigsten phänotypischen Merkmale wie Wachstum und psychomotorische Retardierung vorgeschlagen. Hier stellen wir einen Fall mit einer 3,1-Mb-interstitiellen Deletion an 12q12q13.11 vor. Die klinischen Beobachtungen unseres Patienten überschneiden sich mit den häufigsten Befunden bei veröffentlichten Fällen. Die bei unserem Patienten entdeckte Deletion betrifft nicht die zuvor vorgeschlagenen Kandidatengene YAF2 und AMIGO2. Wir stellen eine Korrelation zwischen der proximalen Deletion 12q und dem ARID2-Mangel her, indem wir Patienten, die große Deletionen tragen, mit einer Kohorte von Patienten vergleichen, die kleine intragenische ARID2-Deletionen tragen, sowie mit Patienten mit Einzelnukleotidvarianten (SNVs) in ARID2. Wachstumsretardierung ARID2. Allerdings korrelieren ARID2-SNVs nicht mit schwerer Wachstumsretardierung.

© 2020 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Chromosom 12q-Deletionen sind eine heterogene Gruppe von genetischen Erkrankungen, die in 3 Hauptuntergruppen eingeteilt werden können: (i) proximale Deletionen mit Bruchpunkten in 12q11q13, (ii) intermediäre Deletionen mit Bruchpunkten in 12q15q21 und (iii) distale Deletionen mit Bruchpunkten in 12q22q24. Darüber hinaus ist in der Literatur ein definiertes 12q14-Mikrodeletionssyndrom beschrieben worden. Bei den meisten der veröffentlichten Fälle wurde ein unterschiedliches Ausmaß an Entwicklungsverzögerung und intellektueller Beeinträchtigung festgestellt. Diese Tatsache stimmt mit der allgemeinen Beobachtung überein, dass die meisten chromosomalen Umlagerungen mit Entwicklungsverzögerungen und intellektuellen Beeinträchtigungen sowie einem breiten Spektrum von Dysmorphismen einhergehen.

Proximale Deletionen des langen Arms von Chromosom 12 wurden bei etwa 20 Patienten beschrieben. Fünf von ihnen haben einen klar definierten Phänotyp, der durch Entwicklungsverzögerung mit kognitiver Beeinträchtigung, Wachstumsverzögerung und verminderten Kopfumfang sowie eine breite Stirn, große, tief angesetzte Ohren, einen breiten Nasenrücken und/oder eine breite Nase, ein langes Philtrum und weit auseinander liegende Brustwarzen gekennzeichnet ist. Alle diese Patienten haben eine sich überschneidende gelöschte Region bei 12q12, wo YAF2, AMIGO2 und NELL2 als Kandidatengene für Wachstum und psychomotorische Retardierung vorgeschlagen wurden. Es konnte jedoch weder eine starke Korrelation noch ein experimenteller Beweis dafür erbracht werden, dass diese Gene mit den genannten phänotypischen Anomalien in Verbindung stehen.

In dieser Studie berichten wir über einen Patienten mit einer 3,1-Mb-Deletion an 12q12q13.11, der zu der Kohorte von Patienten mit proximalen Deletionen an 12q beiträgt. Die vorliegende Deletion umfasst nicht die zuvor vorgeschlagenen Kandidatengene YAF2 und AMIGO2. Stattdessen beschreibt sie eine minimale kritische Region für mäßige bis schwere Wachstumsretardierung mit ARID2 als Kandidatengen. Wir vergleichen diese Kohorte auch mit Patienten, die eine ARID2-Genstörung tragen, und schlagen zum ersten Mal ARID2 als Kandidatengen für mäßige bis schwere Wachstumsretardierung (<-2 SD) vor. Wir stellen fest, dass ARID2-Einzel-Nukleotid-Varianten (SNVs) nicht mit schwerer Wachstumsretardierung korrelieren, was auf unterschiedliche Auswirkungen verschiedener Arten von genetischen Varianten auf die Funktion des ARID2-Proteins hindeuten könnte.

Falldarstellung

Der männliche Patient wurde nach einer unauffälligen Schwangerschaft und Geburt zum Termin geboren; die Apgar-Scores lagen bei 9-10-10. Das Geburtsgewicht betrug 3.210 g (15. Perzentile/-1 SD) und die Länge 47 cm (<10. Perzentile/-2 SD). Er hatte Schwierigkeiten mit dem Stillen und nahm nicht so schnell zu wie erwartet. Der Junge kam wegen Gedeihstörung in ärztliche Behandlung. Obwohl seine Zielgröße bei etwa 1,80 m (±0 SD) liegt, wuchs er in der Länge auf -3 SD, im Gewicht etwas unter -2 SD und hatte einen Kopfumfang von -1 SD (Abb. 1A). Schon früh zeigte er Anzeichen einer Entwicklungsverzögerung, insbesondere in Bezug auf die Mundmotorik und die expressive Sprachentwicklung. Im Alter von 6 Jahren sabbert er und isst immer noch pürierte Nahrung. Mit 18 Monaten begann er, ohne Unterstützung zu laufen, und hat immer noch Schwierigkeiten mit der Feinmotorik. Nach Angaben der Eltern war er mit 3 Jahren eher wie ein 2-Jähriger. Er wurde mit 3,5 Jahren auf die Toilette gebracht und trägt mit 6,5 Jahren nachts Windeln.

Aufgrund eines leichten Schielens wird er von einem Augenarzt weiterbehandelt. Das Gehör wird als normal eingestuft. Die im Alter von 6 Jahren durchgeführte psychologische Untersuchung ergab eine Verzögerung der expressiven Sprache, Schwierigkeiten bei Übergängen und Änderungen der Routinen. Insgesamt kam man zu dem Schluss, dass er eine beeinträchtigte Fähigkeit zu sozialer Reziprozität und Kommunikation zeigte, die als klinisch signifikante funktionelle Beeinträchtigung bewertet wurde. Es gab jedoch keine eindeutigen Anzeichen dafür, dass er stereotype, begrenzte oder sich wiederholende Interessen zeigte, so dass er die diagnostischen Kriterien für atypischen Autismus nach ICD-10 erfüllte.

Bei der Untersuchung fällt ein kleiner Junge mit skaphozephaler Kopfform, langem Gesicht, prominenter Stirn, leichtem Strabismus, breiter Nase und Nasenrücken, langem Philtrum, dünner Oberlippe, hochgewölbtem, nach ventral verengtem Gaumen, weit auseinanderliegenden Brustwarzen, breit angelegten Fingern und hypoplastischen Zehennägeln auf (Abb. 1B-F). Er hat einen verminderten Muskeltonus. Eine detaillierte klinische Beschreibung findet sich in Tabelle 1.

Methode und Ergebnisse

In Anbetracht der Wachstumsretardierung wurde im Alter von 3,4 Jahren ein Hormonscreening durchgeführt. Der Schilddrüsenfunktionstest lag im Normalbereich (TSH 1,77 (0,7-6,0) mlE/L, FT4 16,4 (12,3-23) pmol/L, FT3 5,7 (3,7-8,5) pmol/L), ebenso wie der Insulin-Wachstumsfaktor 1 (IGF-1, 38 (27-172) ug/L, und 58 ug/L im Alter von 3,5 Jahren).

Der Patient wurde wegen der Entwicklungsverzögerung und des Dysmorphismus zur genetischen Untersuchung überwiesen. Die Chromosomen-Mikroarray-Analyse wurde mit CytoScan HD (Thermo Fisher) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Die Analyse ergab eine 3,1-Mb-interstitielle Deletion im langen Arm von Chromosom 12, Arr. 12q12q13.11(43889138_47011108)x1. Die FISH-Analyse wurde an Metaphasenausbreitungen aus kultivierten Blutlymphozyten unter Verwendung der BAC-Sonde RCPI-11 95K16 (Empire Genomics), die sich innerhalb der deletierten Region befindet, mit Standardtechniken durchgeführt. TelVysion 12q (Abbot), das sich in der subtelomeren Region 12q befindet, wurde als Kontrollsonde verwendet. Die elterliche Metaphasen-FISH-Analyse konnte weder eine Deletion noch ein anderes Rearrangement der genannten Region nachweisen (Daten nicht gezeigt).

Diskussion

In dieser Studie beschreiben wir eine de novo-Deletion an 12q12q13. Die gelöschte Region in unserem Patienten überschneidet sich teilweise mit zuvor beschriebenen Deletionen in 5 unabhängigen Fällen (Abb. 2) . Vier Fälle, einschließlich unseres Patienten, wiesen eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung, Kleinwuchs, einen verminderten Kopfumfang sowie große, tief angesetzte Ohren, Strabismus, breite Nasenrücken und/oder Nasen, ein langes Philtrum, nach unten gebogene Mundwinkel und weit auseinander liegende Brustwarzen auf (Tabelle 1). Der von Carlsen et al. beschriebene Patient wies die meisten der oben genannten klinischen Merkmale auf, obwohl er kleine Ohren, einen breiten Mund und einen eher erhöhten Kopfumfang hatte. Bei einer klinischen Untersuchung im Alter von 10 Jahren lagen seine Größe und sein Gewicht im Normalbereich (10. Perzentile).

Klinodaktylie des fünften Fingers sowie kleine Hände und/oder Füße waren häufige Merkmale, die in allen 5 zuvor beschriebenen Fällen auftraten, jedoch nicht bei unserem Patienten. Hypoplastische Zehennägel sowie breit angelegte Finger wurden bei unserer Patientin beobachtet, aber nicht für die anderen Patienten berichtet. Darüber hinaus wurde bei einem Patienten ein kongenitaler Vorhofseptumdefekt festgestellt (Weng et al.), und bei einem Patienten im Alter von 21 Monaten wurden eine erweiterte Aortenwurzel und ein leicht verdicktes Ventrikelseptum festgestellt (Carlsen et al.).

Die Deletion erstreckt sich über 12 proteinkodierende Gene, von denen 4, TWF1, TMEM117, NELL2 und ARID2, Haploinsuffizienzwerte von unter 25 % aufweisen und somit wahrscheinlich einen Funktionsverlust verursachen. Darüber hinaus wurden drei der Gene in der deletierten Region, ANO6, IRAK4 und ARID2, bereits mit bekannten klinischen Erkrankungen in Verbindung gebracht (OMIM morbid). ANO6 wird mit einer mangelhaften Gerinnungsaktivität der Blutplättchen, dem so genannten Scott-Syndrom, in Verbindung gebracht, einer rezessiven Erkrankung. IRAK4 ist an der Funktion des Immunsystems beteiligt. Die Symptome unseres Patienten passen nicht zu den für diese Störungen beschriebenen Phänotypen.

Die minimale kritische Region und die Kandidatengene für Deletionen bei 12q12 wurden in mindestens vier Arbeiten diskutiert, in denen vier Patienten mit überlappenden Deletionen beschrieben wurden (Abb. 2). Miyake et al. schlugen YAF2 und AMIGO2 als mögliche Kandidaten für den phänotypischen Zustand bei ihren 2 Patienten vor. Die Hypothese, dass YAF2 mit der Wachstumsretardierung in Verbindung steht, wurde auch von Failla et al. unterstützt. Darüber hinaus schlugen sie vor, dass PRICKLE1 eine Lernbehinderung verursacht.

Weng et al. sowie Carlsen et al. wiesen auf die Bedeutung von NELL2 für die Physiologie des Nervensystems und einen möglichen Zusammenhang mit Wachstumsverzögerungen hin. Eine neuere Studie zeigte die Bedeutung von NELL2 für das Appetitverhalten bei Ratten und eine verringerte Nahrungsaufnahme nach der Herunterregulierung der NELL2-Expression im Hypothalamus. Insgesamt wurden bei den Patienten mit der Deletion 12q nur Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme festgestellt, ohne dass ein spezifischer Hinweis auf einen wesentlich verminderten Appetit gegeben wurde. Außerdem zeigt der von Carlsen et al. berichtete Patient, der eine Deletion mit NELL2 trägt, keine schwere Wachstumsretardierung. Daher gehen wir davon aus, dass NELL2 wahrscheinlich keinen großen Einfluss auf die in dieser Kohorte beschriebene Wachstumsretardierung hat.

ARID2 wurde bisher nicht als ein starkes Kandidatengen für die Kohorte von Patienten mit proximalen 12q-Großdeletionen angesehen. ARID2 ist jedoch das einzige überlappende Gen in den 4 zuvor berichteten Fällen, das mit der Störung in Verbindung gebracht wird. Bei dem von Carlsen et al. beschriebenen Patienten war ARID2 nicht deletiert (Abb. 2). Interessanterweise wies dieser Patient weder eine mäßige noch eine schwere Wachstumsretardierung auf (Tabelle 1); seine Wachstumsparameter waren im Alter von 10 Jahren sogar normalisiert, und er hatte einen vergrößerten Kopfumfang.

ARID2 kodiert ein AT-rich interactive domain (ARID)-haltiges DNA-bindendes Protein, das für die Stabilisierung des SWI/SNF-Chromatin-Remodelling-Komplexes SWI/SNF-B (PBAF) erforderlich ist, der die embryonale Zellmusterung und die Zellzykluskontrolle reguliert. Es wurde mit Kleinwuchs, geistiger Behinderung und spezifischen dysmorphen Merkmalen in Verbindung gebracht. Es wurden jedoch nur wenige Patienten mit ARID2-Mangel beschrieben. Gemeinsame klinische Symptome dieser Fälle sind Kleinwuchs und globale Entwicklungsverzögerung mit kognitiver Beeinträchtigung. Sie haben auch dysmorphe Merkmale wie ein grobes Gesicht mit vorstehender Stirn, breiter Nase und nach unten verlaufenden Lidspalten (Tabelle 2). Mikrognathie, ein abnormales Philtrum und nach hinten gedrehte, tief angesetzte Ohren waren bei den meisten Patienten vorhanden. Darüber hinaus weist die Mehrheit der Patienten Hypotonie, Fütterungsschwierigkeiten und verschiedene Verhaltensauffälligkeiten auf.

Beide Kohorten mit ARID2-SNVs und mit ganzen Gendeletionen (del12q) weisen ausgeprägte Gesichtsdysmorphien auf, wie z. B. eine vorstehende Stirn, tief angesetzte Ohren, eine breite Nase, ein langes/vorstehendes Philtrum und einen kleinen Mund. Kleine Hände und Füße sind bei Patienten mit del12q viel häufiger, während nach unten geneigte Lidspalten nur in 2 Fällen vorhanden waren. Ein grobes Gesicht war nicht typisch für die del12q-Gruppe, während weit auseinander liegende Brustwarzen nicht für die ARID2-SNVs-Gruppe vermerkt wurden. Hypotonie und Fütterungsschwierigkeiten sind Merkmale, die bei den meisten Patienten in beiden Gruppen festgestellt wurden. Entwicklungsverzögerungen wurden bei allen Patienten beobachtet.

Eine schwere Wachstumsretardierung (<-3SD) war weder in der ARID2-SNVs-Kohorte noch bei dem Patienten von Carlsen et al. vorhanden, der ein intaktes ARID2 hatte. Darüber hinaus wies ein Patient mit einer intragenischen Deletion in ARID2 (DECIPHER 267546) keine schwere Wachstumsretardierung auf. Stattdessen wuchsen diese Patienten im Bereich von -1 SD bis -2,2 SD.

ARID2-Mangel wird auch mit dem Coffin-Siris-Syndrom (CSS; MIM 617808) in Verbindung gebracht, das auf eine globale Entwicklungsverzögerung, einen kurzen Körperbau und grobe Gesichtszüge hinweist. CSS wird durch pathogene Varianten in verschiedenen Komponenten des SWI/SNF-BAF-Komplexes, einschließlich ARID1A und ARID1B, verursacht. Da ARID2 eine Komponente der PBAF-Untereinheit des SWI/SNF-Komplexes ist, deutet die Koexpression von ARID2 mit ARID1A und anderen Komponenten des BAF-Komplexes auf eine phänotypische Überschneidung wie geistige Behinderung bei CSS und ARID2-Mangel hin. Typische CSS-Merkmale wie Hypertrichose, spärliches Kopfhaar, lange Wimpern und buschige Augenbrauen sind jedoch weder in der ARID2-SNV- noch in der del12q-Gruppe vorhanden.

Der ARID2 enthaltende SWI/SNF-PBAF-Proteinkomplex reguliert die gewebespezifische Genexpression. Die Depletion von ARID2 beeinträchtigt die Expression des anabolen Wachstumsfaktors BMP4 und des Wachstumsfaktorrezeptors FGFR2, die für die Osteoblastendifferenzierung, insbesondere die Prä-Osteoblastenbindung, entscheidend sind. In derselben Studie wurde ein negativer Effekt der ARID2-Depletion auf den Mineralisierungsphänotyp in reifenden Osteoblasten nachgewiesen. Diese Tatsachen könnten die Wachstumsanomalien und die kraniofazialen Merkmale bei Patienten erklären, die heterozygote Varianten von ARID2 tragen. Vollständige ARID2-Knockout-Mäuse weisen schwere kardiale Defekte mit verminderter Proliferation der Kardiomyozyten und embryonaler Letalität auf. Eine Beteiligung von ARID2 an der Entwicklung des Herzsystems könnte die bei einigen Patienten beobachteten Herzfehler erklären (Tabellen 1, 2). Es gibt keine beschriebenen Fälle mit homozygoter Depletion von ARID2 beim Menschen.

Auffallend ist, dass alle beschriebenen SNVs in ARID2 (Frameshift und Nonsense) eine schädliche Wirkung haben. Für die Variante c.3411_3412delAG (p.Gly1139Serfs*20) wurde sogar die Hypothese aufgestellt, dass sie von einem Nonsense-vermittelten RNA-Zerfall (NMD) begleitet wird, der zu einer Haploinsuffizienz von ARID2 führt. Ein ähnlicher Mechanismus für eine schädliche Wirkung kann für andere SNVs vermutet werden. Eine detaillierte Analyse des NMD-Phänomens für jede ARID2-SNV wurde jedoch nicht durchgeführt.

Der unterschiedliche Grad der Wachstumsverzögerung in den beiden Patientengruppen könnte auf unterschiedliche Auswirkungen von SNVs oder intragenischen Deletionen und großen Deletionen auf die funktionelle Bedeutung von ARID2 in der Pathogenese hinweisen. Die Analyse der Lage von SNVs und Deletionen in Korrelation mit der ARID2-Struktur könnte ein neues Licht auf die Vorhersage der möglichen funktionellen Auswirkungen dieser genetischen Varianten werfen. ARID2 ist ein 1835 aa großes Protein, das 4 unterschiedliche funktionelle Regionen enthält (Abb. 3). Drei hochkonservative DNA-Bindungsdomänen (ARID, RFX und ZNF) vermitteln zusammen mit einem Kernrezeptor-Erkennungsmotiv (LXXLL) die transkriptionelle Aktivierung ausgewählter Gene.

Die meisten SNVs, die sich zwischen der LXXLL- und der ZNF-Region befinden, führen voraussichtlich zu einem Verlust der ZNF-Domäne. Die Ausnahmen sind die Variante p.Arg53Glufs*5, die sich in der ARID-Domäne befindet, und p.Tyr133*, die sich direkt hinter der ARID-Domäne befindet. Diese Patienten sowie der Patient mit der Variante p.Gly1139Serfs*20, bei dem ein NMD-Effekt vermutet wird, weisen eine Wachstumsretardierung von knapp unter -2 SD auf, die im Vergleich zu Patienten mit anderen ARID2-SNVs stärker ausgeprägt ist. Die meisten veröffentlichten Fälle mit intragenischen Deletionen innerhalb von ARID2 umfassen entweder nur die ARID-Domäne (Exons 3-5 deletiert) oder ARID zusammen mit den Regionen LXXLL und RFX (Exons 1-16 deletiert). Der DECIPHER-Patient 267546 weist jedoch keine schwere Wachstumsretardierung auf, obwohl alle 4 funktionellen Regionen deletiert sind (Exons 4-21 deletiert). Über die Wachstumsparameter dieser Patientin während des ersten und zweiten Lebensjahrzehnts ist nur sehr wenig bekannt. Wir wissen auch nicht, ob sie im Hinblick auf ihren Kleinwuchs eine Hormontherapie erhalten hat. Die in Tabelle 2 dargestellten Wachstumsparameter entsprechen einem Alter von 23 Jahren, während alle anderen Patienten in jüngerem Alter untersucht wurden. Wir geben zu, dass das Wachstum ein komplexes und dynamisches Merkmal ist, das sowohl von genetischen als auch von Umweltfaktoren beeinflusst wird. Für eine aussagekräftigere vergleichende und korrelative Analyse müssten daher die Wachstums- und Entwicklungsparameter für jeden Patienten im gleichen Alter verglichen werden. Bei einigen der eingeschlossenen Patienten wurden andere genetische Varianten, sowohl CNVs als auch SNVs, nachgewiesen, die nicht mit der Region 12q11q13 in Verbindung stehen. Diese Varianten wurden aufgrund ihres funktionellen Scores und/oder ihres Vererbungsmodus als wahrscheinlich gutartig interpretiert. Wir können jedoch mögliche funktionelle Auswirkungen dieser oder anderer genetischer Varianten auf Wachstum oder Entwicklung nicht vollständig ausschließen.

Zusammengenommen bestätigen unsere Beobachtungen, dass große Deletionen bei 12q11q13 eine eigene klinische Untergruppe genetischer Anomalien darstellen. Die beschriebenen Deletionen erstrecken sich über verschiedene Gene, und einige klinische Variationen sind gleich oder unterscheiden sich bei den Patienten. Eine Wachstumsretardierung (<-2 SD) liegt bei 5 von 6 Patienten vor, was auf eine kritische Region für dieses klinische Merkmal hindeutet, wobei ARID2 ein mögliches Kandidatengen darstellt. Die vorliegende Studie ist der erste Versuch, einen Zusammenhang zwischen groben Deletionen an 12q12q13 und ARID2-Mangel herzustellen. Die vergleichende Analyse der Phänotypen für beide ARID2-SNVs und del12q-Gruppen zeigt kraniofaziale, skelettale und zentralnervöse Anomalien mit großer Ähnlichkeit zwischen den beiden Kohorten. Eine Wachstumsretardierung <-2 SD scheint jedoch hauptsächlich bei Patienten mit groben Deletionen aufzutreten, die das ARID2-Gen teilweise oder vollständig überspannen. Eine weitere Charakterisierung der Auswirkungen der oben beschriebenen genetischen Varianten auf die ARID2-Expression und Proteinstruktur würde uns ein besseres Verständnis der Pathogenese bei Patienten mit proximalen 12q11q13-Deletionen ermöglichen.

Dankbarkeit

Wir sind der Familie, die an der Studie teilgenommen hat, sehr dankbar.

Statement of Ethics

Diese Studie wurde von der Ethikkommission genehmigt. Die schriftliche Zustimmung der Eltern wurde eingeholt.

Disclosure Statement

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Funding Sources

M.S., A.C.T. und C.S.Z. wurden von Arbetslivsfonden (ALF) unterstützt.

Author Contributions

M.S. hat die Studie zusammengestellt. C.S.Z. und N.P. untersuchten und beschrieben den Patienten. M.S. und A.C.T. analysierten die Ergebnisse der Gentests. M.S., A.C.T. und C.S.Z. verfassten das Manuskript.

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