ABSTRACT: Multidisziplinäre Konsultationen bei schwierigen FällenDas University of Colorado Health Sciences Center hält wöchentlich Zweitmeinungskonferenzen ab, die sich auf Krebsfälle konzentrieren, die die meisten wichtigen Krankheitsherde repräsentieren. Die Patienten werden von einem Onkologen begutachtet, der eine zweite Meinung einholt. Anamnese, Pathologie und Röntgenbilder werden in der multidisziplinären Konferenz besprochen, und anschließend werden spezifische Empfehlungen ausgesprochen. Diese Fälle sind in der Regel anspruchsvoll, und diese Konferenzen bieten eine hervorragende Gelegenheit zur Weiterbildung für Mitarbeiter, Stipendiaten und Assistenzärzte in der Ausbildung. Die Zweitmeinungskonferenzen umfassen aktuelle Fälle aus den Bereichen Urogenitaltrakt, Lunge, Melanom, Brust, Neurochirurgie und medizinische Onkologie. ONCOLOGY wird in unregelmäßigen Abständen die interessantesten Fallbesprechungen und die daraus resultierenden Empfehlungen veröffentlichen. Wir würden uns über Ihr Feedback zu dieser Serie freuen; bitte kontaktieren Sie uns unter [email protected]. E. David Crawford, MD, und Al Barqawi, MD, Gastherausgeber University of Colorado Health Sciences Center und University of Colorado Cancer Center Denver, Colorado
Eine 46-jährige Mehrgebärende (gravida 3, para 3) stellte sich bei ihrem Hausarzt mit einer tastbaren polypoiden Masse an der Vulva vor, die eine Größe von 7 cm aufwies. Die Masse war schmerzlos und hatte in den letzten 2 Jahren an Größe zugenommen. In der Anamnese fielen Fettleibigkeit, Hypothyreose und eine Blinddarmoperation im Alter von 17 Jahren auf. In der Familienanamnese fand sich eine Schwester mit Brustkrebs, der im Alter von 34 Jahren diagnostiziert wurde. Es wurde eine Kernbiopsie durchgeführt.
Diskussion
Was zeigte die Kernbiopsie?
Dr. Amy Storfa: Hämatoxylin- und Eosin-gefärbte Schnitte der Kernbiopsie zeigten einen Tumor, der aus relativ kleinen, einheitlichen Spindelzellen mit eosinophilem Zytoplasma und unauffälligen Kernen ohne nennenswerte zytologische Atypien bestand. Im Hintergrund befanden sich zahlreiche mittelgroße bis große Blutgefäße, einige mit fokal hyalinisierten Wänden (Abbildung 1A, 1B). Mitotische Figuren wurden nicht identifiziert. Immunhistochemische Färbungen für Aktin der glatten Muskulatur, Desmin, Vimentin, Östrogenrezeptor und Progesteronrezeptor waren positiv; eine immunhistochemische Färbung für S-100 war negativ. Die Diagnose lautete aggressives Angiomyxom, auch bekannt als tiefes Angiomyxom.
Abbildung 1: Polypoide Läsionen des unteren weiblichen Genitaltrakts-
(A) Hämatoxylin- und Eosinfärbung (H&E) eines aggressiven Angiomyxoms, das einen hypozellulären Tumor mit zahlreichen Blutgefäßen unterschiedlicher Größe zeigt (Vergrößerung X100);
(B) H&E-Färbung eines aggressiven Angiomyxoms mit proliferierenden kapillargroßen Blutgefäßen rechts und hypozellulärem Stroma mit spindelförmigen Zellen mit minimaler Zytologieatypie links (Vergrößerung X200);
(C) H&E-Färbung eines Angiomyofibroblastoms, bestehend aus einer Proliferation von Gefäßräumen mit relativ hyperzellulärem Stroma und spindelförmigen bis eiförmigen Zellen mit leichter Kernpleomorphie (Vergrößerung X400);
(D) H&E-Färbung eines fibroepithelialen Stromapolypen der Vagina, der von benignem Plattenepithel bedeckt ist. Das subepitheliale Bindegewebe ist ödematös und zeigt Blutgefäße unterschiedlicher Größe, von denen einige dickwandig sind. Das Stroma ist hypozellulär bis relativ hyperzellulär, und die Stromazellen weisen einen leichten Pleomorphismus auf (Vergrößerung X100);
(E) H&E-Färbung eines gemischten malignen Mellertumors, wobei die linke Hälfte der Aufnahme eine hochgradige Adenokarzinomkomponente und die rechte Hälfte eine Chondrosarkomkomponente aufweist (Vergrößerung X100); (F) H&E-Färbung eines Adenosarkoms mit gutartigen Drüsenelementen, die in einem zellulären Stroma verteilt sind (Vergrößerung X40).
Wie lautete der operative Befund?
Dr. Susan Davidson: Eine gummiartige, gallertartige 10 cm große Masse befand sich in der linken Labia majora mit ausgedehnter Infiltration in das umgebende Weichteilgewebe.
Was ergab die pathologische Untersuchung der Masse?
Dr. Meenakshi Singh: Die grobe Untersuchung ergab eine gelb-braune, schlecht definierte Weichteilmasse mit den Maßen 10 x 5,1 x 3,2 cm. Die Schnittfläche der Masse hatte ein grau-rosa gallertartiges Aussehen; der Rand der Läsion zeigte eine Infiltration in das umgebende Weichgewebe. Hämatoxylin- und Eosin-gefärbte Schnitte der Masse zeigten einen schlecht umschriebenen Tumor mit Ausdehnung in das umgebende Bindegewebe. Zytologisch wies der Tumor ähnliche histologische Merkmale wie bei der Biopsie auf. Der Operationsrand war nicht vom Tumor befallen. Die endgültige Diagnose lautete aggressives Angiomyxom.
Was sind die klinischen Merkmale eines aggressiven Angiomyxoms?
Dr. Davidson: Aggressive Angiomyxome betreffen die tiefen Weichteile der Vulvovaginalregion, des Beckens und des Perineums. Sie metastasieren so gut wie nie, sondern infiltrieren lokal in diese Regionen mit der Gefahr eines Rezidivs und einer lokalen Zerstörung. Zur Beurteilung der lokalen Ausbreitung werden häufig Magnetresonanztomographie-Untersuchungen durchgeführt. Etwa 30 % bis 40 % der Läsionen treten erneut auf, und die Läsionen können auf über 20 cm anwachsen. Es sind fast ausschließlich Frauen im dritten bis fünften Lebensjahrzehnt betroffen. Es wurden jedoch auch einige Fälle in der Inguinoskrotalregion bei Männern gemeldet. Klinisch können diese mit einer zystischen Läsion wie einer Bartholin-Zyste oder einer Hernie verwechselt werden. Diese Läsionen sind selten, und es sind keine spezifischen Risikofaktoren für ihre Entstehung beschrieben worden.
Wie werden aggressive Angiomyxome behandelt?
Dr. Davidson: Eine sorgfältige Resektion dieser Läsionen mit negativen chirurgischen Rändern ist zwingend erforderlich, da die Masse typischerweise infiltrativ ist. Die Positivität von Östrogen- und Progesteronrezeptoren sowie das beschleunigte Wachstum dieser Läsionen während der Schwangerschaft lassen vermuten, dass es sich um hormonabhängige Läsionen handelt, die möglicherweise mit GnRH-Agonisten (Gonadotropin-Releasing-Hormon) behandelt werden können.
Eine adjuvante Behandlung mit GnRH-Agonisten kann vor allem dann sinnvoll sein, wenn bekannt ist, dass die Läsion bis nahe an die Operationsränder heranreicht, ohne dass die Möglichkeit besteht, weiteres Gewebe zu entnehmen. Über eine Strahlentherapie wurde in diesem Zusammenhang berichtet, doch scheint sie keinen nachgewiesenen Nutzen zu bringen.
Welche anderen Entitäten sollten bei der Differentialdiagnose berücksichtigt werden?
Dr. Singh: Die Differentialdiagnose für diese Läsion umfasst ein aggressives Angiomyxom, ein Angiomyofibroblastom, einen fibroepithelialen Stromapolypen, ein zelluläres Angiofibrom und ein oberflächliches Angiomyxom.
Dr. Davidson: Klinisch deutete die Größe dieser Läsion auf ein aggressives Angiomyxom hin, aber das Angiomyofibroblastom und das oberflächliche Angiomyxom standen auch auf der Liste der Differentialdiagnosen in Bezug auf Präsentation und Lokalisation.
Dr. Singh: Das Angiomyofibroblastom ist ein eigenständiges Neoplasma, das erstmals 1992 beschrieben wurde. Es tritt im reproduktiven Alter und bei Frauen in der frühen Postmenopause auf und ist charakteristisch gut umschrieben mit einer Pseudokapsel. Es wurde auch bei Männern in der inguinoskrotalen Region festgestellt. Die Größe des Tumors ist im Allgemeinen kleiner (< 5 cm) als bei einem aggressiven Angiomyxom. Klinisch zeigt er sich als langsam wachsende, schmerzlose subkutane Masse. Diese Läsionen verhalten sich im Allgemeinen gutartig und treten im Gegensatz zu aggressiven Angiomyxomen nicht wieder auf. Wenn ein Rezidiv auftritt, handelt es sich in der Regel um eine Ausschälung der Läsion ohne einen peripheren Rand aus nicht-neoplastischem Gewebe. In jedem Fall ist das Rezidiv nicht destruktiv.
Histologisch ist die Masse gut umschrieben und hat ein eher faseriges, weniger myxoides Stroma. Der Hintergrund enthält hyperzelluläre Bereiche, die mit hypozellulären Bereichen vermischt sind. Die Blutgefäße sind zart und dünnwandig und weisen plumpe epitheloide Stromazellen auf, die in einem perivaskulären Muster gruppiert sind; im Gegensatz dazu enthalten aggressive Angiomyxome sowohl dünn- als auch dickwandige Gefäße (Abbildung 1C). Es weist ein ähnliches immunhistochemisches Profil wie das aggressive Angiomyxom auf und ist daher allein durch Immunhistochemie schwer zu unterscheiden.
Fibroepitheliale Stromapolypen sind polypöse Läsionen, die gestielt oder sitzend und einzeln oder mehrfach auftreten können. Sie entstehen in der Vulva von Frauen jungen bis mittleren Alters und sind gutartig, können aber wiederkehren, wenn sie nicht vollständig entfernt werden. Fibroepitheliale Stromapolypen stehen in Zusammenhang mit Hormonen; die Patientinnen können zum Zeitpunkt der Diagnose schwanger sein oder eine Hormonersatztherapie hinter sich haben.
Histologisch gesehen bestehen die Polypen aus einem Kern von Spindel- und Sternzellen und manchmal mehrkernigen Zellen in einem Hintergrund aus faserigem Stroma. Der gesamte Polyp ist mit geschichtetem Plattenepithel bedeckt, das keine Anzeichen von Koilozytose aufweist (Abbildung 1D). Es besteht kein Zusammenhang mit einer Infektion mit dem humanen Papillomavirus. Immunhistochemische Färbungen zeigen, dass die Läsion immunreaktiv für Vimentin, Desmin sowie Östrogen- und Progesteronrezeptoren ist. Es wurde über bizarre Stromazellen berichtet, die jedoch keinen Einfluss auf das Verhalten haben, obwohl dies den Verdacht auf ein Sarkom wecken kann. (Daher werden diese Läsionen manchmal als Pseudosarkom botryoides bezeichnet.) Eine weitere Überlegung kann ein Sarkom botryoides sein, das durch eine präpubertäre Präsentation und eine für Skelettmuskelmarker positive Immunhistochemie unterschieden werden kann.
Das zelluläre Angiofibrom ist ein seltener, gut umschriebener gummiartiger Stromatumor, der in der Vulva von Frauen mittleren Alters entsteht. Diese Läsion ist gutartig, und die Behandlung besteht in der Exzision. Histologisch bestehen zelluläre Angiofibrome aus einheitlichen, blanden Spindelzellen und vielen dickwandigen Blutgefäßen mit einer meist peripheren Ansammlung von reifen Adipozyten. Das immunhistochemische Profil des zellulären Angiofibroms ist Desmin-negativ und Vimentin-positiv, was dazu beiträgt, es vom Desmin- und Vimentin-positiven aggressiven Angiomyxom zu unterscheiden.
Das oberflächliche Angiomyxom ist eine langsam wachsende, schmerzlose subkutane Masse, die in der Regel einen Durchmesser von weniger als 5 cm hat. Obwohl dieser Tumor häufig im Genitalbereich auftritt, findet man ihn auch an Stellen wie der Kopf- und Halsregion und am Rumpf. Das Vorhandensein von multiplen kutanen Myxomen und Angiomyxomen kann den Verdacht auf den Carney-Komplex wecken. Dies kann eine wichtige Assoziation sein, da bei Patienten mit Carney-Komplex ein erhöhtes Risiko für kardiale Myxome und plötzlichen Tod besteht. Obwohl das oberflächliche Angiomyxom gutartig ist, tritt die Läsion mit einer Rate von etwa 30 % bei einer nicht-destruktiven Präsentation wieder auf. Eine Exzision mit deutlichem Rand wird empfohlen. Histologisch befindet sich die Läsion in der Dermis und ist multilobuliert; Fibroblasten und dickwandige Gefäße in einer myxoiden Matrix bilden die Läsion.
Eine weitere Läsion, die sich als Polyp des unteren Genitaltrakts präsentieren kann, ist der maligne mllerianische Mischtumor (Karzinosarkom). Obwohl die meisten dieser Läsionen primär in der Gebärmutter auftreten, wurde über seltene Karzinosarkome in der Vagina berichtet; Metastasen aus anderen Bereichen müssen ausgeschlossen werden. Diese bösartige Läsion tritt in der Regel bei älteren Frauen nach der Menopause auf, es wurde jedoch auch über Fälle bei jüngeren Frauen berichtet. In der Vagina nehmen die Läsionen eine polypoide Form an.
Histologisch gesehen besteht das Karzinosarkom aus einer bösartigen epithelialen Komponente, die in der Regel drüsig ist, und einer sarkomatösen Komponente, die homolog oder heterolog sein kann. Bei der mesenchymalen Komponente handelt es sich typischerweise um ein undifferenziertes Sarkom, ein Leiomyosarkom oder ein endometriales Stromasarkom in homologen Fällen. Bei heterologen Fällen handelt es sich bei der mesenchymalen Komponente meist um bösartigen Knorpel oder Skelettmuskel (Abbildung 1E). Es wurde ein Zusammenhang zwischen einer Tamoxifen-Therapie und einem Karzinosarkom vermutet. Klinisch gesehen ist die Prognose von primären vaginalen Karzinosarkomen schlecht, und die Patientinnen entwickeln schnell Metastasen.
Adenosarkom ist auch eine Überlegung bei der Differentialdiagnose. Wenn es in der Vagina entsteht, tritt es wahrscheinlich als exophytische Läsion auf. Die meisten Adenosarkome in der Vagina sind jedoch Metastasen aus dem Endometrium oder anderen Teilen des Genitaltrakts. Histologisch handelt es sich um einen gemischten Tumor, der aus einer gutartigen epithelialen Drüsenkomponente und einer bösartigen mesenchymalen Komponente besteht (Abbildung 1F).
Wie würde sich die Behandlung dieser anderen Entitäten von der eines aggressiven Angiomyxoms unterscheiden?
Dr. Davidson: Angiomyofibroblastome, fibroepitheliale Stromapolypen, zelluläre Angiofibrome und oberflächliche Angiomyxome werden durch chirurgische Exzision behandelt. In allen Fällen besteht die Möglichkeit eines Rezidivs, wenn neoplastisches Gewebe zurückbleibt. Die oben genannten Läsionen sind relativ gut umschrieben. Im Gegensatz dazu sind aggressive Angiomyxome diffus in das umgebende Weichteilgewebe infiltrierend und erfordern bei der chirurgischen Exzision sowie bei der histologischen Untersuchung eine sorgfältige Überwachung der Operationsränder.
Gibt es bekannte zytogenetische Anomalien bei aggressiven Angiomyxomen?
Dr. Storfa: Der DNA-Architekturfaktor HMGIC, der sich auf Chromosom 12 befindet, ist in aggressiven Angiomyxomen rearrangiert und führt zu einer abnormen Proteinexpression. HMGIC wird in den Kernen aggressiver Angiomyxome exprimiert, aber nicht in den anderen Entitäten, die bei der Differentialdiagnose berücksichtigt werden. Dieses Wissen kann sich als nützlich erweisen, um aggressive Angiomyxome von ihren histologischen Nachahmern zu unterscheiden und um die Resterkrankung zu bewerten. Bemerkenswert ist, dass eine abweichende Expression von HMGIC auch bei einer Reihe anderer gutartiger mesenchymaler Neoplasmen wie Endometriumpolypen, uterinen Leiomyomen, Lipomen und pulmonalen Hamartomen festgestellt wurde.
Wie war das Ergebnis in diesem Fall?
Dr. Davidson: Die endgültige Pathologie des Resektionspräparats zeigte negative chirurgische Ränder, und die Patientin hat nach 3 Jahren keine Anzeichen eines Rezidivs. Wenn sie ein Rezidiv oder einen ursprünglich inoperablen Tumor hätte, würde ich eine Therapie mit GnRH-Agonisten empfehlen.
Auskünfte:
Die Autoren und Teilnehmer dieser Konferenz haben keine wesentlichen finanziellen Interessen oder andere Beziehungen zu den Herstellern von Produkten oder Anbietern von Dienstleistungen, die in diesem Artikel erwähnt werden.
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3. Nucci MR, Fletcher CD: Vulvovaginale Weichteiltumore: Update and review. Histopathology 36:97-108, 2000.
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5. Tavassoli FA: World Health Organization Classification of Tumours Pathology and Genetics Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon, IARC, 2003.
6. Tochika N, Takeshita A, Sonobe H, et al: Angiomyofibroblastoma of the vulva: Report of a case. Surg Today 31:557-559, 2001.
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