DISKUSSION
In dieser Analyse erwachsener Patienten, die eine Ladedosis Fosphenytoin erhielten, wurden ähnliche Ergebnisse zwischen fettleibigen und nicht fettleibigen Patienten beobachtet. Die Inzidenz von Nebenwirkungen war in beiden Gruppen ähnlich, mit Ausnahme von Nystagmus, der in der nicht adipösen Gruppe häufiger auftrat. Da die Vd bei fettleibigen Patienten ansteigt, wird Fosphenytoin bei diesen Patienten in einem größeren Volumen verteilt, wenn es in gleicher gewichtsbezogener Dosierung verabreicht wird. Fosphenytoin ist hydrophiler als Phenytoin, so dass es sich leichter im Serum verteilt. Wir vermuten, dass diese Unterschiede zu einem häufiger beobachteten Nystagmus in der nicht adipösen Gruppe geführt haben. Der Bedarf an zusätzlichen AED-Ladedosen war in beiden Gruppen ähnlich.
Bradykardie, Ataxie und Nystagmus sind Nebenwirkungen, die nach der Verabreichung von Fosphenytoin beobachtet werden können.12,24 Hypotonie kann nach der Verabreichung einer AED-Ladung auftreten und die Patienten negativ beeinflussen. In einer Studie wurden Fosphenytoin-Ladedosen mit einem signifikanten Rückgang des systolischen Blutdrucks, des diastolischen Blutdrucks und des mittleren arteriellen Drucks im Vergleich zu Patienten, die IV-Ladedosen von Levetiracetam erhielten, in Verbindung gebracht.25 Hypotonie war in unserer Studie die am häufigsten auftretende SAR.
Die vom Hersteller empfohlene Verabreichungsrate von Fosphenytoin beträgt 150 mg Phenytoinäquivalente pro Minute.23,26 Die Verabreichungsrate kann die Häufigkeit von SARs beeinflussen, wobei schnellere Infusionsraten mit häufigeren SARs einhergehen, insbesondere bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen und bei Patienten mit Hypoalbuminämie.23 Die Verabreichungsrate konnte bei der Mehrheit der Patienten in unserer Studie nicht bestimmt werden. Die meisten Patienten erhielten die Fosphenytoin-Ladedosen als langsame IV-Infusion und nicht als IV-Push. Vorübergehende Parästhesien und Pruritus wurden unabhängig von der Verabreichungsrate häufiger bei der Fosphenytoin-Beladung als bei der intravenösen Phenytoin-Beladung berichtet.14,26,27 Wir haben bei unseren Patienten keine Parästhesien oder Fälle von Thrombophlebitis nach der Verabreichung des Medikaments festgestellt. Es gab keine Berichte über das Purpurhandschuhsyndrom, eine schwerwiegende, aber seltene Nebenwirkung, die bei der Verabreichung von intravenösem Phenytoin beobachtet wurde.17 Insgesamt sind die in unserer Studie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit denen vergleichbar, die in anderen Studien berichtet wurden.14,23,25,-29
Mehr als die Hälfte unserer Patienten erhielt die Fosphenytoin-Ladedosis auf einer Intensivstation (ICU) oder in der Notaufnahme. Kritisch kranke Patienten können auch wegen körperlicher Veränderungen der Nierenfunktion, des Flüssigkeitsstatus, der Albuminspeicher und anderer hämodynamischer Parameter anfälliger für Nebenwirkungen von Medikamenten sein. Schwerstkranke Patienten sind in der Regel einer größeren Anzahl von Medikamenten ausgesetzt, die ihrerseits Auswirkungen auf hämodynamische Parameter haben. Aufgrund dieser physiologischen und pharmazeutischen Wirkungen ist die therapeutische Überwachung von Medikamenten mit einem engen therapeutischen Index unerlässlich, insbesondere bei Patienten auf der Intensivstation.30,31
Der Metabolismus und die Ausscheidung von Medikamenten, die einen umfangreichen CYP1A2-, 2C9-, 2C19- und 2D6-Metabolismus durchlaufen, können bei fettleibigen Patienten verstärkt eliminiert werden. In einer Studie war die Elimination von Phenytoin bei fettleibigen Patienten im Vergleich zu nicht fettleibigen Patienten erhöht.19 Für Fosphenytoin wurden unterschiedliche Clearance-Raten bei fettleibigen und nicht fettleibigen Menschen nachgewiesen, da es größtenteils durch CYP2C9 und 2C19 metabolisiert wird.32,33
Die Medikamenten-Clearance wird häufig durch die menschliche Physiologie und nicht durch die Fettleibigkeit bestimmt. Da Adipositas mit zahlreichen medizinischen Begleiterkrankungen, einschließlich Bluthochdruck und Typ-2-Diabetes mellitus, einhergeht, die sich negativ auf die Nierenfunktion auswirken können, sind die Veränderungen der Arzneimittel-Clearance nicht vorhersehbar. Bei der Berechnung der Nierenfunktion mit Hilfe von Standardformeln wird die CrCl bei Adipositas häufig überschätzt.
Es gibt keine eindeutigen Beweise für die Auswirkungen von Adipositas auf die Pharmakokinetik von Medikamenten. Bei der Dosierung von Medikamenten bei Menschen mit Adipositas müssen die individuellen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften jedes Medikaments bewertet werden.20,34,-36 Die Vd variiert bei Adipösen stark, und die klinische Wirkung dieser Medikamente ist schwer zu beurteilen.37 Die Vd kann bei Medikamenten, die einen schnellen Wirkungseintritt erfordern, und bei Medikamenten, die eher lipophil sind, klinisch wichtiger sein. Das Verteilungsvolumen wird auch durch die Gewebe- und Proteinbindung beeinflusst. Bei kritisch kranken Patienten ist dies bedenklich, da Fosphenytoin wasserlöslich ist und zu 93 % bis 98 % an Albumin gebunden wird.11,19,35Die Mehrheit der Patienten in unserer Studie hatte nach 24 Stunden einen therapeutischen Fosphenytoin-Serumspiegel, unabhängig vom BMI.
Unsere Studie hat eine Reihe von Vorteilen. Es liegen nur wenige Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit der Fosphenytoin-Behandlung bei adipösen Patienten vor, die sich auf einige wenige Fallberichte beschränken. Diese Studie liefert zusätzliche Informationen zur Literatur über Fosphenytoin-Belastungsdosen bei adipösen Patienten. Diese Studie ist eine der wenigen, die die Ergebnisse einer großen heterogenen Gruppe erwachsener Patienten, die mit Fosphenytoin behandelt werden, bewertet und Personen mit unterschiedlichen BMI vergleicht. Eine ähnliche Studie wurde an einer Kohorte pädiatrischer Patienten im Alter von 2 bis 19 Jahren durchgeführt, die eine Fosphenytoin-Ladedosis erhielten.38 In diesen Ergebnissen war der Körperhabitus kein wesentlicher Faktor für die Bestimmung der anschließenden Serum-Fosphenytoin-Konzentration. Die Mehrheit der Patienten in unserer Studie hatte nach 24 Stunden einen therapeutischen Fosphenytoin-Serumspiegel, unabhängig vom BMI. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen waren mit denen anderer Studien zur Sicherheit von Fosphenytoin vergleichbar. Die empfohlene Fosphenytoin-Ladedosis für SE-Patienten beträgt 20 mg/kg.13,39 Die Patienten in unserer Studie erhielten im Median eine Ladedosis von 19 mg/kg.
Zu den Einschränkungen dieser Studie gehört ihr retrospektives Design. Die Ergebnisse dieser Studie spiegeln die klinische Praxis einer Einrichtung bei der Verabreichung von Fosphenytoin wider. Andere Einrichtungen haben möglicherweise andere Praktiken. Bei einigen Patienten lagen keine vollständigen medizinischen Unterlagen vor (z. B. Größe oder Gewicht), weshalb sie von der Studie ausgeschlossen wurden. Bei anderen Patienten fehlten vollständige Laborwerte (z. B. lag bei 251 Patienten kein Serumalbuminwert vor), was die Häufigkeit der supratherapeutischen Werte beeinflusst haben könnte. Wir schlossen Patienten (n = 449) aus, bei denen der Serum-Phenytoinspiegel nicht innerhalb von 24 Stunden nach der Anfangsdosis bestimmt wurde. Obwohl die direkte Überwachung der laufenden Anfallsaktivität der genaueste Indikator für die Wirksamkeit wäre, standen diese Daten aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie nicht zur Verfügung; daher wurden wiederholte Dosen als Marker für die Wirksamkeit verwendet und nicht der Serumspiegel. Die Verwendung wiederholter AED-Dosen als Surrogatmarker für die Wirksamkeit spiegelt direkt die Patienten mit SE wider und ist wahrscheinlich weniger aussagekräftig für die Wirksamkeit in der gesamten Studiengruppe; allerdings haben wir möglicherweise Patienten ausgeschlossen, die das Ergebnis der Studie beeinflusst haben könnten. Es ist auch möglich, dass Nystagmus und Ataxie übersehen oder einfach nicht dokumentiert wurden, wodurch die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen möglicherweise unterschätzt wurde.
Da die Adipositasrate weltweit weiter ansteigt, sind die Kliniker dafür verantwortlich, zu wissen und zu verstehen, wie der Körper Medikamente in allen Altersgruppen und Körpertypen metabolisiert. Obwohl nur wenige Daten für die Dosierung von Medikamenten in der fettleibigen Bevölkerung zur Verfügung stehen, haben wir festgestellt, dass unser derzeitiges Management der Verabreichung von Fosphenytoin unter Verwendung der gewichtsbasierten Standarddosierung ohne empirische Dosisanpassung zur Berücksichtigung von Wirkstoffverteilungseffekten keine Auswirkungen auf klinisch relevante Nebenwirkungen oder Ergebnisse hatte.