Kommentar Biologische Psychiatrie
Die Forschung, die den Zusammenhang zwischen schweren depressiven Störungen (MDD) und dem Volumen des Hippocampus untersucht, hat lange mit der Frage nach dem Huhn und dem Ei gerungen. Seit der Veröffentlichung des ersten Berichts, in dem ein geringeres Hippocampus-Volumen bei Patienten mit MDD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen festgestellt wurde (1), wurden in der Literatur Hunderte von Studien veröffentlicht, von denen die meisten, aber nicht alle, ein geringeres Hippocampus-Volumen bei MDD fanden (2). Die Richtung eines möglichen Kausalpfeils ist jedoch noch nicht geklärt. Studien, die darauf hinweisen, dass MDD-Episoden zu kleineren Hippocampus-Volumina führen, haben ergeben, dass eine längere kumulative Dauer der lebenslangen Depression, die Gesamtzahl der wiederkehrenden Episoden und ein früheres Alter bei Beginn der Depression mit einem Verlust des Hippocampus-Volumens verbunden sind (2,3). Andererseits gibt es auch Belege dafür, dass der Kausalitätspfeil in die entgegengesetzte Richtung zeigt. Studien, die die Rolle der strukturellen Beeinträchtigung des Hippocampus in der Ätiologie der Depression unterstützen, haben ergeben, dass ein kleinerer Hippocampus ein schlechteres klinisches Ergebnis voraussagt, und in Zwillingsstudien wurden genetische Einflüsse auf Hirnstrukturen, einschließlich des Hippocampus, festgestellt (4).
Eine Erklärung für den Zusammenhang zwischen MDD und kleineren Hippocampus-Volumina ist die Neurotoxizitätshypothese (5), die besagt, dass eine längere Exposition gegenüber Glukokortikoiden die neuronale Anfälligkeit für Störungen erhöht und dadurch die Rate der Schädigung durch toxische Herausforderungen oder normale Abnutzung erhöht. Nach dieser Hypothese ist die Verringerung des Hippocampusvolumens ein kumulativer Prozess, der sich aus einer langjährigen Depression, PTBS oder chronischem Stress ergibt. Neben Anomalien in der HPA-Achse wurde kürzlich gezeigt, dass auch andere biologische Anomalien zum Volumenverlust des Hippocampus beitragen: eine stressbedingte Verringerung der neurotrophen Faktoren, insbesondere des BDNF, und eine stressbedingte Verringerung der Neurogenese. In präklinischen Studien verringerten verschiedene Formen von Stress die BDNF-vermittelte Signalübertragung im Hippocampus, während eine chronische Behandlung mit Antidepressiva die BDNF-Signalübertragung erhöhte (6). Ähnliche Veränderungen werden im postmortalen Hippocampus von Menschen mit Depressionen sowie in der BDNF-Konzentration im Serum beobachtet, obwohl dies umstritten bleibt. Eine weitere wichtige Quelle der Plastizität ist die Induktion oder Herabregulierung der hippokampalen Neuerogenese bei Erwachsenen, bei der sich neuronale Vorläufer der subgranulären Zone des Hippokampus teilen und neue Neuronen bilden, die sich differenzieren und in den Gyrus dentatus integrieren (7). Diese zusätzlichen Mechanismen können additiv oder synergistisch mit der Neurotoxizität von Glukokortikoiden wirken, und es scheint wichtige Entwicklungsfenster für diese Effekte zu geben (8). Als die Neurotoxizitätshypothese vorgeschlagen wurde, waren die Auswirkungen von Stress auf BDNF und Neurogenese noch nicht beschrieben worden, und in der Literatur besteht nach wie vor eine gewisse Tendenz, den Zusammenhang zwischen stressbedingter Neurotoxizität und dem Volumenverlust des Hippocampus zu vereinfachen. Eine alternative Erklärung für den Zusammenhang ist die Vulnerabilitätshypothese, die im Gegensatz zur Neurotoxizitätshypothese nahelegt, dass das verringerte Hippocampusvolumen im Erwachsenenalter nicht auf eine kumulative Exposition gegenüber MDD, PTSD oder chronischem Stress zurückzuführen ist, sondern dass das verringerte Hippocampusvolumen ein bereits bestehender Risikofaktor für stressbedingte Störungen ist, der durch die Genetik und eine frühe Stressexposition bedingt ist (9).
Der Bericht von Gerritsen und Kollegen (10) in dieser Ausgabe von Biological Psychiatry untersuchte die Rolle einer gestörten Funktion der HPA-Achse bei der Assoziation zwischen Depression und einem geringeren Hippocampusvolumen. Der Bericht ist aus mehreren Gründen bemerkenswert. Es wurde die bisher größte Stichprobe (n = 636) verwendet, um sowohl das Volumen des Hippocampus als auch des entorhinalen Kortex bei Depressionen zu untersuchen. Die Stichprobe bestand aus gut charakterisierten Teilnehmern mit Depression im späten Lebensalter (LLD), unterteilt in Teilnehmer mit früh einsetzender (<50 Jahre) (EOD) und spät einsetzender (> 50 Jahre) Depression (LOD). Die Stichprobe wurde außerdem unterteilt in Personen mit aktueller Depression (definiert als innerhalb des letzten Jahres depressiv gewesen), remittierter Depression und nie depressiv gewesenen Personen. Die Ausweitung der Untersuchung auf strukturelle Unterschiede sowohl im Hippocampus als auch im entorhinalen Kortex ist ein Novum, da sie bei Untersuchungen von Depressionen nur selten zusammen untersucht wurden. Vor allem aber zeigt die Studie, dass die Beziehung zwischen MDD und Hippocampusvolumen noch komplizierter ist, als es frühere Studien vermuten ließen, wenn man die Ergebnisse bei Depressionen im Spätstadium betrachtet. Die Studie ergab, dass eine oder mehrere depressive Episoden mit kleineren Hippocampusvolumina, nicht aber mit entorhinalen Kortexvolumina verbunden waren. Eine früh einsetzende Depression war mit kleineren Hippocampusvolumina, aber nicht mit entorhinalen Kortexvolumina verbunden, während LOD mit kleineren entorhinalen Kortexvolumina, aber nicht mit kleineren Hippocampusvolumina verbunden war. Ein kleineres Hippocampus-Volumen war nicht mit HPA-Anomalien assoziiert.
Das Ergebnis, dass Teilnehmer mit einer oder mehreren depressiven Episoden und solche mit EOD ein kleineres Hippocampus-Volumen aufwiesen, steht im Einklang mit der großen Zahl von Studien, die Anomalien des Hippocampus-Volumens bei MDD festgestellt haben, insbesondere bei Teilnehmern mit einer größeren Anzahl depressiver Episoden, wie sie bei älteren Menschen mit EOD zu erwarten wären, die mehrere depressive Episoden erlebt haben. Die Feststellung, dass die LOD-Gruppe ein geringeres Volumen des entorhinalen Kortex aufwies, ist faszinierend, da diese Region zu den ersten gehört, die bei der präklinischen Alzheimer-Krankheit einen Volumenverlust aufweisen (11). Die Amyloid-Hypothese besagt, dass die Anhäufung von Amyloid im Gehirn eine Kaskade von nachgeschalteten Ereignissen auslöst, die letztlich zum Zelltod und zur Hirnatrophie führen. Bei kognitiv normalen Personen steigt das Risiko einer abnormalen Amyloidbindung altersabhängig an: 19 % der Probanden haben abnormales Amyloid im Alter von 60-69 Jahren, 25 % im Alter von 70-79 Jahren und 30 % im Alter von 80-89 Jahren (12). Angesichts des Durchschnittsalters der Stichprobe (62 ± 9 Jahre) war zu erwarten, dass etwa 20 % eine erhöhte Amyloidbindung aufwiesen, was wahrscheinlich auf eine präklinische Alzheimer-Krankheit hinweist (12). Somit könnten die geringeren entorhinalen Kortexvolumina in der aktuellen Studie bei einigen Teilnehmern das Ergebnis von Amyloid-induzierter Neurotoxizität sein, zusätzlich zu oder anstelle von MDD-assoziiertem Volumenverlust.
Darüber hinaus wurde in einigen Studien bei älteren Patienten mit Depressionen ein erhöhtes Risiko für Alzheimer festgestellt, und es gab in der Fachwelt erhebliche Diskussionen über die Möglichkeit, dass Depressionen ein Risikofaktor für Alzheimer sind. Bei fast allen diesen Studien handelte es sich jedoch um Querschnittsuntersuchungen. Kürzlich wurden zwei prospektive Studien mit großen Stichproben durchgeführt, in denen MDD als signifikanter Risikofaktor für eine spätere Alzheimer-Erkrankung festgestellt wurde (13,14). In diesen Studien wurden die Teilnehmer über ein Jahrzehnt hinweg beobachtet, wobei sowohl depressive Episoden als auch die Häufigkeit von Demenzerkrankungen ermittelt wurden, so dass ein kausaler Zusammenhang festgestellt werden konnte. In der Studie von Gerritsen et al. ist wahrscheinlich ein gewisser Anteil der Teilnehmer enthalten, die einen Volumenverlust des entorhinalen Kortex hatten, weil sie zusätzlich zu einer Depression in der Vorgeschichte oder in der Gegenwart eine präklinische Alzheimer-Krankheit aufwiesen. Es ist bekannt, dass eine beginnende und leichte Alzheimer-Krankheit den Cortisolspiegel erhöht, was auf eine Beeinträchtigung der negativen Rückkopplungsschleife im Hippocampus zurückzuführen ist, die normalerweise hemmend wirkt (5). Dies könnte dazu beitragen, die abnorm erhöhten Cortisolwerte zu erklären, die nur in der LOD gefunden wurden, während in der Gesamtstichprobe der depressiven Patienten kein Unterschied in den Cortisolwerten oder im Verhältnis zum Hippocampusvolumen festgestellt wurde. Es ist zu beachten, dass die Mehrheit der Patienten mit LOD weder eine präklinische Alzheimer-Pathologie noch ein geringeres entorhinales Kortexvolumen aufweist. Häufig haben diese Patienten vaskuläre Risikofaktoren und/oder komorbide medizinische Erkrankungen, und zu den häufigen Befunden gehört eine größere Belastung durch Pathologie der weißen Substanz.
Das Gesamtergebnis, dass es keinen Zusammenhang zwischen der Aktivität der HPA-Achse und dem Hippocampusvolumen bei MDD gibt, ist, wie die Autoren betonen, durch das Querschnittsdesign der Studie begrenzt. Im Allgemeinen geht man davon aus, dass HPA-Anomalien zwischen depressiven Episoden nicht bestehen bleiben. Da viele der „derzeit depressiven“ Teilnehmer nur durch eine bis zu 12 Monate zurückliegende depressive Episode definiert waren und sich nicht in einer akuten depressiven Episode befanden, ist nicht klar, ob die erhöhten Cortisolwerte immer noch vorhanden gewesen wären, noch wären sie in der Untergruppe der remittierten Depression zu erwarten. Die Autoren weisen darauf hin, dass bei der Konzeption der Studie Kompromisse eingegangen wurden, um eine große Stichprobengröße zu erreichen. Daher wäre es wichtig, in einer künftigen prospektiven Studie die Anomalien der HPA-Achse zu bestimmen, die gleichzeitig mit den depressiven Episoden auftreten, um das kumulative Auftreten und den Schweregrad der HPA-Anomalien am besten mit dem Volumenverlust des Hippocampus in Verbindung bringen zu können. Die Studie eröffnet die interessante Möglichkeit, dass in einer zukünftigen Studie, in der sowohl das Volumen des Hippocampus als auch des entorhinalen Kortex prospektiv untersucht wird, die Richtung der Kausalität zwischen diesen Volumina, depressiven Episoden und der Funktion der HPA-Achse bestimmt werden könnte. Besonders spannend wäre eine prospektive Studie, die volumetrische und molekulare Bildgebung für Amyloid kombiniert und verspricht, die komplexe Beziehung zur präklinischen Alzheimer-Krankheit weiter zu entschlüsseln.