EINLEITUNG
Diabetes mellitus ist eine chronische Stoffwechselerkrankung, die durch abnorm hohe Urin- und Blutglukosespiegel (d.h. Hyperglykämie) aufgrund unzureichender Insulinspiegel gekennzeichnet ist. Nach den Statistiken der American Diabetes Association (ADA) sind in den USA etwa 23,6 Millionen Menschen, d. h. 7,8 % der Bevölkerung, von dieser Krankheit betroffen. Während bei schätzungsweise 17,9 Millionen Menschen Diabetes diagnostiziert wurde, wissen bedauerlicherweise 5,7 Millionen Menschen (oder fast ein Viertel) nicht, dass sie die Krankheit haben. Die jährlichen wirtschaftlichen Gesamtkosten von Diabetes wurden im Jahr 2007 auf 174 Milliarden Dollar geschätzt. Diabetes kann zu schwerwiegenden gesundheitlichen Komplikationen wie Erblindung, Herzerkrankungen, Nierenversagen, Schlaganfall, Nervenschäden und Amputationen der unteren Extremitäten führen. Laut dem statistischen Bericht der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ist Diabetes die sechsthäufigste Todesursache in den USA. Daher sind Diagnose, Behandlung, Kontrolle und Vorbeugung von Diabetes in der heutigen medizinischen Ära äußerst wichtig.
Bei einem normalen Menschen schütten die Betazellen (β-Zellen) in der Bauchspeicheldrüse als Reaktion auf einen Anstieg des Glukosespiegels im Blut Insulin aus, was zur Speicherung dieser Energiequelle als Glykogen in der Leber führt. Typ-I-Diabetes, auch juveniler oder insulinabhängiger Diabetes mellitus (IDDM) genannt, manifestiert sich häufig im Kindesalter und kann durch eine autoimmune Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen der Bauchspeicheldrüse entstehen. Dadurch kann das Hormon Insulin nicht mehr produziert werden. Dieser Diabetestyp ist tödlich, wenn keine Behandlung mit exogenem Insulin erfolgt, um das fehlende Hormon zu ersetzen, oder wenn die Patienten keinen funktionsfähigen Ersatz für die zerstörten β-beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse erhalten, z. B. durch eine Pankreas- oder Inselzelltransplantation. Typ-II-Diabetes (früher als nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus, NIDDM, oder Altersdiabetes bezeichnet), eine weiter verbreitete Stoffwechselstörung, ist in erster Linie durch Insulinresistenz, relativen Insulinmangel und Hyperglykämie gekennzeichnet. Bei einigen Fällen von Typ-II-Diabetes scheint es sich auch um eine Autoimmunerkrankung zu handeln, bei der das Immunsystem die β-Zellen angreift und die Funktion der Insulinproduktion einschränkt, während andere Fälle von Typ-II-Diabetes einfach auf ein übermäßiges Körpergewicht zurückzuführen sein können, das die Fähigkeit der β-Zellen, ausreichend Insulin zu produzieren, überfordert. Sowohl bei Typ-I- als auch bei Typ-II-Diabetes verliert der menschliche Körper jedoch seine Fähigkeit, den Blutzucker zu regulieren, was die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigt oder sogar tödlich sein kann.
Es ist allgemein bekannt, dass die Blutzuckerkonzentration bei normalen Menschen innerhalb eines präzisen und stabilen Bereichs gehalten wird. Viele äußere und innere Faktoren beeinflussen den Blutzuckerspiegel, z. B. die Nahrungsaufnahme, die Verdauungsrate, die Ausscheidung, Bewegung, Schlaf und der psychische Zustand. Diese individuellen oder kombinierten Einflüsse verändern ständig die physiologischen Prozesse, die den Plasmaglukosespiegel regulieren. Wenn beispielsweise der Blutzuckerspiegel nach einer normalen Mahlzeit (d. h. postprandial) erhöht ist, setzen bestimmte Zellen in den Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse, die β-Zellen, das Hormon Insulin frei. Das ausgeschüttete Insulin führt dann zur Aufnahme von Glukose aus dem Blut in die Leber und andere Zellen, wie z. B. die Muskelzellen. Dadurch sinkt der Blutzuckerspiegel schließlich in den Normalbereich. Andererseits kann der Blutzuckerspiegel durch Muskelaktivität sofort sinken, insbesondere wenn die Nahrungsaufnahme eingeschränkt ist. Dieser reduzierte Blutzuckerspiegel wird sofort von anderen empfindlichen Zellen der Bauchspeicheldrüse, den Alpha-Zellen (α-Zellen), erkannt. Diese Zellen setzen dann Glukagon frei, das auf die Leberzellen einwirkt, um die Freisetzung von Glukose einzuleiten. Dies führt dazu, dass der Blutzuckerspiegel wieder in den Normalbereich ansteigt. Kurz gesagt, diese Inselzellen-Argumente belegen, dass die Fähigkeit, den Blutzucker zu senken, davon abhängt, wie gut die Betazellen der Bauchspeicheldrüse auf Glukose reagieren und wie empfindlich die von den Geweben verwertete Glukose auf das freigesetzte Insulin reagiert. Somit tragen sowohl die Reaktionsfähigkeit der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse als auch die Insulinempfindlichkeit zur Glukosetoleranz bei. Eine niedrige Glukosetoleranz bei schlanken Menschen könnte mit einer verminderten Reaktion der β-Zellen auf Glukose zusammenhängen, während eine niedrige Glukosetoleranz bei fettleibigen Menschen mit einer verminderten Insulinsensitivität verbunden sein könnte. Darüber hinaus führen ein Mangel an Plasmainsulin und eine niedrige Glukosetoleranz, die zu einer ernsthaften Unfähigkeit führt, den Blutzucker zu senken, zu einer Insulinresistenz, die das Schlüsselsymptom für die mögliche Entwicklung von Diabetes ist. Um die Probleme der Diabeteserkrankung und der Fettleibigkeit in den Griff zu bekommen, wenden sich Kliniker und Forscher nun mechanismusbasierten mathematischen Modellen zu, um quantitative Diagnosen von Glukoseintoleranz und Insulinresistenz zu stellen und auch die wahrscheinlichen Ergebnisse therapeutischer Maßnahmen vorherzusagen. Ihr Ziel ist es, ein mathematisches Modell zu entwickeln, mit dem sich die Ergebnisse und die erfolgreichsten Behandlungsmöglichkeiten für Diabetiker genau vorhersagen lassen.
Wenn wir von theoretischen Lösungen für diabetische Probleme sprechen, sollten wir den Begriff „mathematisches Modell“ erwähnen, der eine repräsentative Darstellung eines realen Systems mit Hilfe mathematischer Werkzeuge in den goldenen Jahren dieser Medizin darstellt. Ein gutes mathematisches Modell muss grundsätzlich einfach aufgebaut sein und die grundlegenden Eigenschaften des realen Systems aufweisen, das wir zu simulieren und zu verstehen versuchen. Alle gut entwickelten Modelle sollten validiert und anhand empirischer Daten getestet werden. In einem praktischen Sinne sollten die quantitativen Vergleiche des Modells mit dem realen System zu einem verbesserten mathematischen Modell führen. Das erfolgreiche Modell kann dazu verwendet werden, das entsprechende Experiment vorzuschlagen, um einen bestimmten Aspekt der Schwachstelle oder des Problems zu beleuchten, wodurch die Methode der Datenerfassung oder das Verfahren der experimentellen Prozesse verbessert werden kann. Die Modellierung selbst ist also ein evolutionärer Prozess, d. h. ein sich entwickelnder Vorgang, bei dem sich etwas in eine andere, bessere Form verwandelt. In ähnlicher Weise führt uns die Entwicklung und Anwendung eines erfolgreichen mathematischen Modells dazu, mehr über bestimmte simulierte oder existierende Prozesse zu lernen, anstatt einen vollkommenen Ist-Zustand des Systems zu finden.
In den letzten Jahrzehnten wurden zahlreiche mathematische Modelle, Computeralgorithmen und statistische Methoden vorgeschlagen, um verschiedene Aspekte des Diabetes zu verstehen, wie z.B. den Glukosestoffwechsel, die Insulinkinetik, die β-Zellmasse und das Glukose-Insulin-Regulationssystem. Mehrere Übersichtsarbeiten sind mathematischen Modellen und diabetischen Erkrankungen gewidmet und sind es wert, dass man auf sie verweist. Abgesehen von diesen Zeitschriftenartikeln geht eine Pionierarbeit zur Modellierung des Glukose-Insulin-Regulationssystems und seiner ultradianen Insulinsekretionsschwankungen auf Bolie zurück. In dieser bahnbrechenden Studie wurde ein System der Glukose-Insulin-Regulation in Form von gekoppelten Differentialgleichungen der Rückkopplung mit den so genannten kritischen Dämpfungskriterien eines selbstregulierenden Rückkopplungssystems (d. h. der Servomechanismus-Theorie) analysiert. Die Insulinsekretion im endokrinen Glukose-Insulin-Stoffwechselsystem erfolgt oszillatorisch in einem Bereich von 50-150 Minuten und wird gewöhnlich als ultradiane Oszillation bezeichnet. In den Jahren 1965 und 1969 leisteten Ackerman et al. Pionierarbeit, indem sie ihre vollständige Untersuchung der Blutzuckerreaktion auf den Glukosetoleranztest (GTT) anboten, die durch zwei gekoppelte Differentialgleichungen gesteuert wurde. In den folgenden Abschnitten werden wir ihr konzeptionell aufschlussreiches Modell näher vorstellen und auch unser Rechenmodell entwickeln, das anhand ihrer Modellgleichungen und anderer veröffentlichter experimenteller Daten und Ergebnisse validiert wird.
Um festzustellen, ob ein Patient an Prädiabetes oder Diabetes leidet, führen Gesundheitsdienstleister in der Regel einen Nüchtern-Plasmaglukose-Test (FPG) oder einen GTT durch. Die ADA empfiehlt den FPG-Test, weil er einfacher, schneller und kostengünstiger ist. Daher werden im Folgenden mehrere quantitative Bewertungsmethoden kurz vorgestellt. Zweifellos ist der Nüchternplasmaglukosespiegel aufgrund des Vorteils, dass der GTT übersprungen werden kann, einfacher und schneller zu messen, und seine Messung ist für die Patienten akzeptabler als jeder Glukosetoleranztest.
Das Homöostasemodell (HOMA) ist ein Index der Insulinresistenz (IR). Er wurde von Matthews et al. entwickelt und ergibt sich aus dem Produkt von FPG und Nüchternplasma-Insulin (FPI), geteilt durch eine Konstante von 22,5.
wobei Glukose in mg/dL und Insulin in µU/mL angegeben wird. In dieser Gleichung sollte die Konstante 405 durch 22,5 ersetzt werden, wenn die Glukose in mmol/L angegeben wird.
Da die hepatische Glukoseproduktion (HGP) die Hauptdeterminante der FPG-Konzentration ist und die FPI-Konzentration den Hauptregulator der HGP darstellt, ist der HOMA-IR-Index praktisch ein Maß für die hepatische IR. Zur einfachen Interpretation weisen niedrigere HOMA-IR-Werte auf eine höhere Insulinsensitivität hin, während höhere HOMA-IR-Werte auf eine niedrigere Insulinsensitivität (d. h., IR).
Eine andere Art, diese HOMA-Indexfunktion zu sehen, ein anderer Index, die Insulinsensitivität (IS), ist definiert als
Bei Anwendung der gleichen Nüchternwerte kann die β-Zellfunktion der Bauchspeicheldrüse (HOMA β-Zell) durch die Auswertungsform geschätzt werden:
wobei die Einheit von FPI µU/mL und die Einheit von FPG mmol/L ist.
Ein weiterer erwähnenswerter Index, der Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI), wird durch Berechnung des Kehrwerts der Summe der logarithmisch ausgedrückten Werte von Nüchternglukose und Nüchterninsulin ermittelt:
, wobei G0 der Nüchternglukosespiegel und I0 der Nüchterninsulinwert ist. Viele Untersucher und Forscher sind der Meinung, dass QUICKI dem HOMA bei der Bestimmung der Insulinsensitivität überlegen ist, obwohl diese beiden Werte gut korrelieren.
Neben den oben genannten Nüchternwertmethoden ist der GTT der einfachste und am weitesten verbreitete Test zum Nachweis von Diabetes. Bei diesem Test nüchtern die Testperson 12 Stunden lang und erhält dann eine große Menge Glukose. In den folgenden Stunden werden Blutproben entnommen und der Glukosespiegel gemessen und aufgezeichnet. Durch Anpassung der GTT-Daten an ein mathematisches Modell, das von Ackerman et al. vorgeschlagen wurde, können die Diagnoseinformationen aus dem Modell verwendet werden, um anzuzeigen, welche Person Diabetes hat. Dieses Modell wird durch ein Differentialgleichungssystem beschrieben, dessen Variablen die Abweichung des Glukosespiegels vom Ausgangswert im Blut (morgens nach dem Fasten über Nacht) und die entsprechende Abweichung der Insulinkonzentration sind. Das Differentialgleichungssystem, das diesem GTT-Modell zugrunde liegt, wird wie folgt ausgedrückt:
wobei pi (i=1, 2, 3, 4) positive Konstanten sind, J die Rate der Glukoseinfusion aus dem Darm (oder intravenös) ist, g(t) die Differenz zwischen der Blutglukosekonzentration G(t) und ihrem Ausgangswert G0 ist und i(t) die Differenz zwischen der Plasmainsulinkonzentration I(t) und ihrem Ausgangswert I0 ist, wie in den folgenden Gleichungen dargestellt.
Der Grund für diese Variablentransformation ist, dass wir uns in der Regel mehr für die Differenzwerte (d.h., Schwankungen oder Ausschläge) von Glukose und Insulin (d.h. die relativen Werte, nicht die absoluten Werte). Das Diagramm dieses Zwei-Kompartiment-Modells ist in Abb. 1 dargestellt.
Die Konstruktion der Modellgleichungen (1.5) und (1.6) basiert auf folgenden Hypothesen:
1) Jede Variable, g und i, hat verschiedene Einflüsse auf die entsprechende Veränderungsgeschwindigkeit mit einer negativen Rückkopplung (d.h.,
2) Ein Anstieg des Glukosespiegels im Blut provoziert einen Anstieg der Insulinsekretion, was als positiver Rückkopplungsparameter (d.h. Stimulation) +p3 in den beiden Gleichungen dargestellt wird, Stimulationsparameter +p3 in der zweiten Gleichung.
3) Ein Anstieg der Hormoninsulinsekretion führt zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels, was als negativer Rückkopplungsparameter (d.h. Verwertungsparameter) -p2 in der ersten Gleichung formuliert wird.
Der Differentialterm dg/dt ist definiert als die Änderung der Blutzuckerdifferenz in Bezug auf die Zeitänderung. In ähnlicher Weise ist der Ausdruck di/dt definiert als die Änderung der Plasmainsulindifferenz in Bezug auf die Zeitänderung. Zur Veranschaulichung dieser Methode haben wir im Abschnitt Ergebnisse das dynamische Glukose-Insulin-System sowohl für normale als auch für diabetische Personen simuliert. Zum Zweck der Integration des Algorithmus wird im Abschnitt „Berechnungsmethoden und Theorie“ die mathematische Formulierung ausführlicher beschrieben. Dabei ist zu beachten, dass der analytische Nachweis eines geeigneten qualitativen und quantitativen Verhaltens für dieses mathematische Modell der große Ausgangspunkt für die anschließende experimentell-klinische und theoretisch-numerische Bestimmung eines optimalen Schlüsselparameters für die Diagnose der Krankheit ist.
Es wurde berichtet, dass die glykämische Variabilität (oder Brüchigkeit) sowohl mit dem Labilitätsindex (LI) als auch mit der Mean Amplitude of Glycemic Excursions (MAGE)-Methode bewertet werden kann.
Dieser LI-Wert ist ein Maß für die Blutzuckervariabilität bei Diabetes und basiert auf dem Quadrat der Veränderung des Blutzuckerspiegels von einer Messung zur nächsten, geteilt durch das Zeitintervall und summiert für eine Woche. Ein Wert von LI für jede der 4 w wird abgeleitet, indem die folgende Summe für jede Woche des Zeitraums berechnet wird:
wobei Glukose (mmol/L) der i-te Messwert der Woche zum Zeitpunkt Houri ist. Die obere Grenze, N, ist die Gesamtzahl der Messwerte in 1 w. Das minimale und maximale Zeitintervall beträgt 1 h bzw. 12 h. Folglich lag der Median des LI bei Kontrollpersonen mit Typ-I-Diabetes (n = 100) bei 223 m(mol/L)2/(h-Woche) (25. bis 75. Interquartilsbereich: 130-329). Patienten, die eine Inseltransplantation erhielten (n = 51), hatten vor der Transplantation einen medianen LI-Wert von 497 m(mol/L)2/(h-Woche) (25. bis 75. Interquartilsbereich: 330-692). Nach der Transplantation betrugen die LI-Werte im Median 40 m(mol/L)2h-Woche (25. bis 75. Interquartilsbereich: 14-83). Es ist deutlich zu erkennen, dass die LI-Werte nach der Inseltransplantation stark abgenommen haben. Dies deutet darauf hin, dass die Inseltransplantation bei der Heilung von Typ-I-Diabetes wirksam ist und bei diesen Patienten zumindest in den ersten Jahren nach der Transplantation auch zu einer besseren Blutzuckereinstellung (d. h. zu geringeren Blutzuckerschwankungen) führt. Es wird auch gezeigt, dass das LI-Scoring-System einen Maßstab für einen quantitativen Vergleich zwischen Patientengruppen bietet und auch die klinische Bewertung der Glukoseschwankungen bei Diabetikern ergänzt.
Der MAGE-Wert ist eine weitere Messung und spiegelt wider, wie stark der Blutzucker im Laufe eines Tages ansteigt oder abfällt. Er misst die Amplitude der täglichen „großen“ Blutzuckerausschläge. Die Frage lautet: „Wie groß ist die Amplitude?“ Die Antwort lautet, dass die Blutzuckerausschläge innerhalb eines Tages mit ihren Amplituden größer als eine Standardabweichung (SD) sind. Theoretisch erfordert die MAGE mindestens 14 Blutzuckermessungen in aufeinanderfolgenden 48 Stunden vor und 2 Stunden nach dem Frühstück, Mittag- und Abendessen sowie zur Schlafenszeit mit einer optionalen Messung um 3 Uhr morgens. Eine glykämische Exkursion wird dann als absolute Differenz zwischen dem Spitzenwert und dem anschließenden Nadir (oder umgekehrt) berechnet, wobei die Richtung (Abnahme – Spitzenwert zu Nadir vs. Zunahme – Nadir zu Spitzenwert) durch die erste quantifizierbare Exkursion in den 48 Stunden bestimmt wird. Alle Exkursionen, die größer als eine SD der 7+ Glukosemessungen für den Tag sind, wurden summiert und durch die Anzahl der qualifizierten Exkursionen geteilt, um den MAGE-Score in mg/dL (oder mmol/L) Glukose zu erhalten. Um jedoch größere Glukoseschwankungen hervorzuheben und kleinere zu eliminieren, werden Abweichungen von weniger als einer SD ignoriert. Es ist bekannt, dass die MAGE-Werte bei gesunden Studienteilnehmern niedriger sind als bei diabetischen Studienteilnehmern. Mit anderen Worten: Je niedriger der MAGE-Score, desto geringer sind die Schwankungen des Blutzuckerspiegels. Grob gesagt liegt der durchschnittliche MAGE-Wert bei gesunden Probanden bei etwa < 90 mg/dL und bei Diabetikern oder Personen mit schlechter Blutzuckereinstellung bei etwa > 150 mg/dL. Wie in der Studie von Ryan et al. gezeigt wurde, waren die als MAGE-Score ausgedrückten Blutzuckerexkursionen nach einer Inseltransplantation signifikant niedriger.
Ein bekanntes Blutzuckermessgerät, das kontinuierliche Glukoseüberwachungssystem (CGMS), ist ein von der FDA zugelassenes Gerät, das den Blutzuckerspiegel der Probanden während des Tages und der Nacht aufzeichnet. Mit anderen Worten, das CGMS wird verwendet, um kontinuierliche „Echtzeit“-Messwerte über die Entwicklung des Blutzuckerspiegels zu liefern. Dadurch können die Benutzer wissen, wie hoch ihr Blutzuckerspiegel ist und ob er ansteigt oder fällt, und sie können mit der Einnahme von Nahrung oder Insulin eingreifen, um einen zu hohen oder zu niedrigen Blutzuckerspiegel zu verhindern. Klinisch kann die Blutzuckerregulierung mit Hilfe des CGMS-Geräts bewertet werden. Die DirecNet-Studiengruppe hat darauf hingewiesen, dass es derzeit keinen einfachen Test für die Bewertung der glykämischen Variabilität bei Patienten mit Diabetes gibt. Sie haben den ersten Bericht erstellt, in dem Acht-Punkte-Tests mit CGMS als Mittel zur Bewertung der Blutzuckerkontrolle verglichen wurden. Trotz der viel größeren Anzahl von Messungen mit CGMS als mit dem Acht-Punkte-Test waren die mittleren Glukosewerte insgesamt fast identisch. Die aufgezeichneten Daten werden für physiologische Analysen verwendet, um die Glukosevarianz zu kontrollieren.
Das von Bergman und Cobelli vorgeschlagene Minimalmodell (MM) ist eine der informativsten Berechnungsmethoden zur Untersuchung der Glukose- und Insulinkinetik im Stoffwechsel. Das MM für die Glukosekinetik ist in Abb. 2 dargestellt.
In dieser Abbildung ist I(t) der Plasmainsulinspiegel, und Ib steht für seinen Basalwert; G(t) ist der Plasmaglukosespiegel, und sein Basalwert wird als Gb bezeichnet. Die gekoppelten Differentialgleichungen, die dem Glukose-Minimalmodell entsprechen, werden ausgedrückt als
mit G(0)=G0 und X(0)=0. In diesen Gleichungen ist X(t) das interstitielle Insulin zum Zeitpunkt t. In diesem Modell gibt es insgesamt vier unbekannte Parameter: G0, p1, p2 und p3, die ebenfalls mit den Einheiten definiert sind und im Folgenden kurz beschrieben werden:
| p1 | , Glukoseeffektivität, p1=SG, die Rate der Netto-Glukoseverwertung ohne dynamische Insulinantwort (d.h., |
| p2 | , Geschwindigkeitskonstante, die die spontane Abnahme der Glukoseaufnahmefähigkeit des Gewebes ausdrückt. |
| p3 | , insulinabhängige Zunahme der Glukoseaufnahmefähigkeit des Gewebes. |
| G0 | , theoretische Glykämie zum Zeitpunkt 0 nach dem momentanen Glukosebolus. |
Das MM beschreibt den zeitlichen Verlauf der Glukoseplasmakonzentrationen in Abhängigkeit von den Insulinkonzentrationen und der neuen Zwischenvariablen X, die die „Insulinaktivität in einem entfernten Kompartiment“ darstellt. Diese synthetisch erfundene und physiologisch unzugängliche Variable X spielt eine transitive Rolle zwischen Blutglukose und Plasmainsulin. Es wird deutlich gezeigt, dass diese virtuelle Variable in Gleichung (1.11) die Position der Insulinvariablen in Gleichung (1.6) ersetzt hat.
Es ist allgemein anerkannt, dass MM ein bekanntes und erfolgreiches mathematisches Modell zur Simulation des Glukosestoffwechsels und der Insulinkinetik ist. Aus diesem Grund können wir die Einführung des Modells auch nicht auslassen. In unserer aktuellen Studie haben wir uns jedoch vor allem darauf konzentriert, einen neuen Ansatz für die Schätzung der Parameter des Glukose-Insulin-Regelsystems vorzustellen. Da MM von vielen Klinikern und Forschern ausgiebig untersucht wurde, haben wir uns auf die gekoppelten gewöhnlichen Differentialgleichungen beschränkt, die auf dem Modell von Ackerman basieren. Zweifellos wird die Anwendung von MM unter Verwendung des von uns vorgeschlagenen Ansatzes in zukünftigen Studien durchgeführt werden.