Nach ihrem Abschluss begann Johnson eine Facharztausbildung in Innerer Medizin und Herz-Kreislauf-Medizin am Brigham and Women’s Hospital, wo sie sich auf Kardiologie spezialisieren wollte. Dort entschied sie sich, sich auf Kardiologie zu spezialisieren. 1990 wurde sie als erste Afroamerikanerin überhaupt Chefärztin des Krankenhauses.
Johnson arbeitete in der Herztransplantationsabteilung des Krankenhauses und war Direktorin der Qualitätsmanagementdienste. Als Leiterin der Abteilung für Frauengesundheit konzentrierte sie sich auf den Zugang von Frauen zur kardiologischen Versorgung und auf die Qualität dieser Versorgung. Johnson konzentrierte sich auch auf die Aufklärung und Stärkung afroamerikanischer Frauen, deren Risiko, an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung zu sterben, um 50 Prozent höher ist als das weißer Frauen.
Johnson war eine wichtige Stimme, die darauf hinwies, dass sich Männer und Frauen auf zellulärer Ebene unterscheiden. Aufgrund der zellulären Unterschiede manifestieren sich eine Reihe von Krankheiten bei Männern und Frauen unterschiedlich. Dies hat wichtige Auswirkungen auf die Forschung, die Behandlung und die Patientenversorgung. Johnson war die Hauptautorin von „Sex-Specific Medical Research: Why Women’s Health Can’t Wait“ (2014), vom Mary Horrigan Connors Center for Women’s Health & Gender Biology am Brigham and Women’s Hospital.
„… Männer und Frauen erleben Krankheiten unterschiedlich, und dieser Bericht befasst sich eingehend mit vier Krankheiten, auf die dies besonders zutrifft: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lungenkrebs, Depressionen und die Alzheimer-Krankheit. Die letzten zwei Jahrzehnte haben nicht nur gezeigt, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede gibt, sondern auch wissenschaftliche Fortschritte gebracht, die es uns ermöglichen, herauszufinden, warum diese Unterschiede auftreten und wie wir Präventions-, Erkennungs- und Behandlungsstrategien zum Wohle von Frauen und Männern gleichermaßen anpassen können. Diese Unterschiede zu ignorieren, stellt daher die Qualität und Integrität von Wissenschaft und Medizin in Frage.“
Traditionell wurden in Forschungsstudien und klinischen Prüfungen von Medikamenten und anderen Behandlungen Männer getestet, nicht Frauen. Das Fehlen von Tests an Frauen in Verbindung mit geschlechtsspezifischen Unterschieden hat dazu geführt, dass Frauen bei der Markteinführung von Arzneimitteln sehr viel häufiger von Nebenwirkungen und Unterschieden in der Reaktion auf die Dosierung betroffen sind. Der National Institutes of Health Revitalization Act von 1993 verlangte, dass Frauen und Minderheiten in allen von den NIH finanzierten Forschungsarbeiten vertreten sein müssen. Die sich daraus ergebenden zwanzig Jahre Forschung haben die Idee unterstützt, dass bei einigen Krankheiten signifikante Geschlechtsunterschiede auftreten.
Johnson argumentiert weiter, dass Männer und Frauen in getrennten Forschungsversuchen getestet werden sollten. Die Kombination von Daten von Männern und Frauen, als ob sie eine einzige Population wären, kann zu Ergebnissen führen, die auf keines der beiden Geschlechter zutreffen. So hat die Forschung beispielsweise zu Empfehlungen geführt, dass Frauen das Schlafmittel Ambien in einer Dosis einnehmen sollten, die nur halb so hoch ist wie die für Männer empfohlene. Infolge der Arbeit von Johnson und anderen haben die National Institutes of Health (NIH) 2014 neue Vorschriften erlassen, die vorschreiben, dass die präklinische Forschung Fragen der Einbeziehung von Geschlecht und Gender berücksichtigen muss, um „sicherzustellen, dass der Gesundheit der Vereinigten Staaten durch die Unterstützung von Wissenschaft gedient wird, die den höchsten Standards der Strenge entspricht.“