Pädiatrisches Asthma und Virusinfektion | Archivos de Bronconeumología

Einführung

Asthma ist eine chronische entzündliche Erkrankung der Atemwege, die durch bronchiale Hyperreagibilität auf eine Vielzahl von Reizen, wiederkehrende Episoden von Keuchen, Atemnot und Husten gekennzeichnet ist und mit einer reversiblen Atemwegsobstruktion einhergeht. Asthma ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen weltweit, von der mehr als 155 Millionen Menschen betroffen sind, so dass die Auswirkungen von Asthma schwerwiegend sind und die Inzidenz insbesondere in den Industrieländern zunimmt.1,2

Respiratorische Viren sind eine der häufigsten Ursachen für Asthmaexazerbationen sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern.3-6 Darüber hinaus gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass virale Atemwegsinfektionen in der frühen Kindheit mit der mittel- und langfristigen Entwicklung von Asthma zusammenhängen.7,8

Dieser Artikel soll zunächst einen Überblick über die Rolle von Viren als auslösende Faktoren für Asthma geben und dann den derzeitigen Wissensstand über ihre Rolle bei Asthmaexazerbationen zusammenfassen.

Respiratorische Viren als auslösende Faktoren für Asthma

Virale Bronchiolitis ist ein häufiges Merkmal in der klinischen Vorgeschichte von Kindern, die im Laufe ihrer Kindheit Keuchen und Asthma entwickeln. Der Begriff Bronchiolitis wird seit 1940 verwendet, aber er wird unterschiedlich interpretiert, und es besteht keine allgemeine Übereinstimmung über seine Definition. In dieser Übersicht verwenden wir die Standardkriterien von McConnochie, der Bronchiolitis als die erste akute Episode von Keuchen beschreibt, der ein Atemwegssyndrom mit Rhinorrhoe, Husten und Tachypnoe vorausgeht, das mit oder ohne Fieber bei Kindern unter 2 Jahren auftritt.9

Bronchiolitis ist die häufigste akute Infektion der unteren Atemwege bei Kindern unter 1 Jahr und macht 18 % aller pädiatrischen Einweisungen aus.10 Respiratorische Synzytialviren (RSV) sind in etwa 70-80 % der Fälle die Erreger, gefolgt von Rhinoviren, Adenoviren, humanen Metapneumoviren (HMPV) und humanen Bocaviren (HBoV).11,12 Die häufigsten Atemwegsviren sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Studien mit globalen Analysen aller Patienten mit Bronchiolitis in der Vorgeschichte, unabhängig vom verursachenden Erreger, zeigen eine Prävalenz des rezidivierenden Keuchens von 75 % in den ersten zwei Lebensjahren, 47 % bis 59 % im Alter von 2 bis 4 Jahren und 25 % bis 43 % im Alter von 4 bis 6 Jahren.13-16 Sie zeigen einen klaren Trend zur Abnahme mit zunehmendem Alter. Nur zwei prospektive Studien umfassten eine langfristige Nachbeobachtung von Kindern, die wegen Bronchiolitis ins Krankenhaus eingeliefert wurden, unabhängig von dem verursachenden Virus. Sie ergaben eine Prävalenz von Asthma im Alter von 17 bis 20 Jahren von 41 % bis 43 % bei Patienten mit einer Bronchiolitis in der Vorgeschichte, verglichen mit einer Rate von 11 % bis 15 % bei Kontrollpersonen; im Alter von 25 bis 30 Jahren lag die Prävalenz bei 35 %, was sich erheblich auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität auswirkte.17,18 Diese Daten deuten darauf hin, dass rezidivierendes Keuchen bei Kindern nach einer Bronchiolitis-Episode häufig vorkommt und dass Atemwegssymptome auch bei jungen Erwachsenen nach einer langen symptomfreien Zeit in der Kindheit und Jugend häufig wieder auftreten. Dies ändert die bisherige Vorstellung von einer relativ guten Prognose für frühkindliches Keuchen und deutet darauf hin, dass das Risiko für Asthma und Lungenfunktionsveränderungen bis ins Erwachsenenalter fortbestehen kann.19,20

RSV war das erste Virus, das mit der Entwicklung von Asthma bei Kindern in Verbindung gebracht wurde, obwohl in den letzten Jahren auch andere Viren wie Rhinoviren oder die erst kürzlich beschriebenen HMPB und HBoV in diesem Zusammenhang untersucht wurden.

Respiratory Syncytial Virus

RSV ist ein RNA-Virus aus der Familie der Paramyxoviridae, das häufig Infektionen der unteren Atemwege bei Säuglingen und Kleinkindern verursacht.21

Im Jahr 1959 beschrieben Wittig und Glaser22 erstmals den epidemiologischen Zusammenhang zwischen viraler Bronchiolitis im Kindesalter und der anschließenden Entwicklung von wiederkehrendem Keuchen und/oder Asthma. Seitdem wurde dieser Zusammenhang in zahlreichen Studien untersucht, wobei es aufgrund der unterschiedlichen Methodik schwierig war, Schlussfolgerungen zu ziehen, die diesen Zusammenhang endgültig belegen. In jüngerer Zeit haben jedoch mehrere prospektive Studien, die inzwischen als wegweisend gelten,23-27 gezeigt, dass eine durch RSV verursachte Bronchiolitis in der Vorgeschichte ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von rezidivierendem Keuchen und medizinisch diagnostiziertem Asthma ist. Von diesen Autoren führten Sigurs et al.27 die bisher längste Nachbeobachtung durch, wobei die Probanden beim letzten Nachbeobachtungszeitpunkt 18 Jahre alt waren. Die Ausgangskohorte bestand aus 47 Kindern im Alter von 1

, FEV1/FVC) als die Kontrollgruppe, unabhängig davon, ob sie gleichzeitig Asthma hatten oder nicht. Sie wiesen auch häufiger eine bronchiale Hyperreagibilität und ein Ansprechen auf Bronchodilatatoren auf. Schließlich berichteten die Autoren, dass die einzigen beiden Risikofaktoren, die unabhängig voneinander mit der Diagnose Asthma im Alter von 18 Jahren zusammenhängen, eine schwere RSV-Bronchiolitis in der Vorgeschichte und das Vorhandensein einer allergischen Rhinokonjunktivitis sind. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine schwere RSV-Bronchiolitis in den ersten Lebensmonaten mit der Entwicklung von Asthma, bronchialer Hyperreaktivität und allergischer Sensibilisierung verbunden ist, und legen nahe, dass dieser Zusammenhang bis ins Erwachsenenalter anhält.

Die Ergebnisse einer anderen Referenz-Follow-up-Studie, der Tucson Children’s Respiratory Study, zeigen, dass die RSV-Bronchiolitis bis zum Alter von 11 Jahren ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von Asthma ist, der Zusammenhang aber nach dem 13. Lebensjahr verschwindet.24 Dieser Unterschied in der Langzeitprognose könnte mit der unterschiedlichen Schwere der akuten Episode zusammenhängen, da in der Sigurs-Studie alle Patienten stationär behandelt werden mussten, während die Tucson-Kohorte überwiegend ambulante Patienten umfasste. Die Autoren beobachteten auch ein höheres Asthmarisiko bei Kindern, die während der akuten Bronchiolitis-Episode mehr Gesundheitsressourcen in Anspruch nahmen.28

Die RSV-Bronchiolitis in Early Life (RBEL)-Studie unterstützt ebenfalls den Zusammenhang zwischen schwerer RSV-Bronchiolitis und der späteren Entwicklung von Asthma29: Von den 206 Kindern, die wegen RSV-Bronchiolitis aufgenommen wurden, wurde bei etwa 50 % bis zum Alter von 7 Jahren Asthma diagnostiziert.

Rhinovirus

Obwohl RSV zweifellos das häufigste Virus in der Ätiologie der akuten kindlichen Bronchiolitis ist, hat der Einsatz molekularer Diagnosetechniken – in erster Linie die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) – ergeben, dass auch andere Atemwegsviren, wie z. B. das Rhinovirus, mit Bronchiolitis und wahrscheinlich mit der Entwicklung von Asthma in Verbindung stehen.30,31 In der Tat haben mehrere neuere Studien gezeigt, dass das Risiko, dass Kinder, die wegen Bronchiolitis ins Krankenhaus eingeliefert wurden, im Alter von 6 und 11 Jahren Asthma entwickeln, bei RSV-negativen Kindern höher ist als bei RSV-positiven.32,33

Das Rhinovirus ist ein RNA-Virus aus der Familie der Picornaviridae, das erstmals 1950 isoliert wurde. Es umfasst eine große RNA-Familie mit mehr als 100 Serotypen, die ursprünglich in zwei Arten, A und B, unterteilt waren und zu denen seit kurzem auch der C-Typ gehört.34

In den letzten Jahren veröffentlichte Studien deuten darauf hin, dass Rhinovirus-Infektionen ein größeres Risiko für die Entwicklung von Asthma bergen als RSV-assoziierte Infektionen. In der Childhood Origins of Asthma (COAST)-Studie, die eine Kohorte von 289 Neugeborenen mit hohem Asthmarisiko verfolgte, war eine mit Rhinoviren assoziierte Infektion der unteren Atemwege der Hauptrisikofaktor für das Auftreten von wiederkehrendem Keuchen im dritten und sechsten Lebensjahr, mit einem Odds Ratio von 10 für Rhinovirus-Bronchiolitis im Vergleich zu 2,6 für RSV-Bronchiolitis.35,36 Darüber hinaus hatten Kinder mit Rhinovirus-assoziiertem Wheezing in den ersten drei Lebensjahren schlechtere Lungenfunktionswerte (FEV1, FEV0,5, FEF25-75) als Kinder mit anderen Viren oder solche, die nie Wheezing aufwiesen.37 Midulla et al.38 bestätigten die Rolle der Rhinovirus-Bronchiolitis als einen der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von Asthma im Alter von 6 Jahren.

Die COAST-Studie zeigte auch, dass das Risiko, an Asthma zu erkranken, im Falle des Rhinovirus nicht auf eine schwere Infektion beschränkt ist. Tatsächlich musste nur 1 % der in die Studie einbezogenen Kinder mit Rhinovirus-Bronchiolitis ins Krankenhaus eingeliefert werden, was zeigt, dass selbst leichte Rhinovirus-Infektionen mit einem größeren langfristigen Asthmarisiko verbunden sind.

Schließlich zeigte eine andere Kohortenstudie mit einer Nachbeobachtungszeit von 15-18 Jahren, dass das Asthmarisiko im Jugendalter bei Kindern, die wegen Rhinovirus-Bronchiolitis ins Krankenhaus eingeliefert wurden, höher ist als bei Kindern mit RSV-Bronchiolitis. In dieser Studie wurde auch festgestellt, dass das Asthmarisiko bei Kindern höher ist, deren erste Bronchiolitis-Episode in anderen Jahreszeiten als dem Winter auftrat, wenn das vorherrschende Virus nicht RSV ist.39

Humanes Metapneumovirus

HMPV ist ein Paramyxovirus, das 2001 entdeckt und weltweit als häufige Ursache akuter Atemwegsinfektionen, insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern, identifiziert wurde.40 Die klinischen Merkmale einer akuten HMPV-Infektion ähneln denen, die durch RSV verursacht werden, und können sich als leichte Infektionen der oberen Atemwege, Lungenentzündung oder schwere Bronchiolitis äußern, die eine Krankenhauseinweisung erfordern. Die Ähnlichkeit der klinischen Symptome mit denen von RSV hat zu Spekulationen geführt, dass HMPV-Infektionen auch langfristig mit der Entwicklung von Asthma verbunden sein könnten. Bislang wurde der mittelfristige Verlauf von Kindern, die wegen einer HMPV-Bronchiolitis eingewiesen wurden, nur in einer Studie untersucht, die eine ähnliche Rate an wiederkehrendem Keuchen ergab wie bei Kindern, die wegen einer RSV-Bronchiolitis eingewiesen wurden: in beiden Fällen war die Rate fünfmal höher als in der Kontrollgruppe.41

Humanes Bocavirus

HBoV ist ein DNA-Virus, das zur Familie der Parvoviridae gehört. Es wurde erstmals 2005 in Atemwegsproben von Kindern mit Infektionen der unteren Atemwege identifiziert.42 Seitdem haben zahlreiche Studien seine Prävalenz und seine Rolle bei Atemwegsinfektionen untersucht, aber bisher hat nur 1 Studie seine mögliche Rolle bei der Entwicklung von Asthma untersucht: In der betreffenden Studie wurde berichtet, dass 50 % der Kinder, die wegen HBoV-Bronchiolitis aufgenommen wurden, im Alter von 5-7 Jahren Asthma hatten.43

Die hohe Rate von HBoV-Koinfektionen mit anderen Atemwegsviren und die Tendenz, ältere Kinder zu infizieren, erschweren die Untersuchung der tatsächlichen Rolle früher HBoV-Infektionen bei der Entwicklung von Asthma.

Die Beziehung zwischen Bronchiolitis und Asthma: Ursache oder Zufall?

Wie bereits erwähnt, gibt es zahlreiche Belege für einen Zusammenhang zwischen viralen Atemwegsinfektionen und der späteren Entwicklung von Asthma, aber es bleibt unklar, ob eine schwere Bronchiolitis die eigentliche Ursache für Asthma ist, oder ob sie ein Anfälligkeitsmerkmal ist, das Kinder mit einer Prädisposition für die Entwicklung von Asthma identifiziert.

Eine prospektive, multizentrische Studie, die kürzlich in Europa, den Vereinigten Staaten und Kanada durchgeführt wurde,44 scheint die ursächliche Rolle von RSV zu unterstützen, nachdem bei Frühgeborenen mit einer Familienanamnese von Asthma und/oder Atopie, die eine Prophylaxe mit Palivizumab, einem monoklonalen Antikörper zur Vorbeugung von RSV-Infektionen, erhielten, mittelfristig eine 80-prozentige Verringerung des wiederkehrenden Keuchens beobachtet wurde. Merkwürdigerweise wurde die schützende Wirkung nur bei Kindern mit einer Atopie in der Vorgeschichte beobachtet, was darauf hindeutet, dass RSV eine ursächliche Rolle in der Pathogenese des rezidivierenden Keuchens spielen könnte, allerdings nur bei Patienten ohne genetische Prädisposition für Atopie.

Die mögliche ursächliche Rolle der viralen Bronchiolitis wurde durch eine epidemiologische Studie in Frage gestellt, die an eineiigen Zwillingen durchgeführt wurde, die für schwere RSV-Bronchiolitis im Säuglingsalter diskordant waren. Die Autoren fanden keinen Unterschied in der Häufigkeit von Asthma, der Lungenfunktion oder den Stickoxidwerten im Alter von 7 Jahren zwischen Zwillingsgeschwistern mit oder ohne Krankenhausaufenthalt wegen Bronchiolitis.45

Schließlich stützen zwei weitere neuere Studien die Hypothese, dass frühe Virusinfektionen eher Marker für eine atopische Prädisposition sind als die Ursache von Asthma. Eine dieser Studien war die dänische Copenhagen Prospective Study of Asthma in Childhood, in der eine Kohorte von Neugeborenen mit asthmatischen Müttern beobachtet wurde. Die Forscher maßen die Lungenfunktion und die Reaktion auf Methacholin bei Säuglingen im ersten Lebensmonat, bevor irgendwelche Atemwegssymptome auftraten. Sie stellten fest, dass Kinder, die später eine schwere Bronchiolitis entwickelten, zu diesem Zeitpunkt bereits eine bronchiale Hyperreagibilität als Vorläufer der Bronchiolitis aufwiesen.46 Diese Ergebnisse werden durch die jüngste COAST-Studie gestützt, in der eine allergische Sensibilisierung im ersten Lebensjahr als signifikanter Risikofaktor für virusbedingtes Keuchen identifiziert wurde, während Keuchen im Zusammenhang mit Atemwegsinfektionen das Risiko der Entwicklung einer allergischen Sensibilisierung nicht erhöht.47

Es scheint wahrscheinlich, dass sich die beiden Hypothesen – Bronchiolitis als Ursache oder als Marker für Asthma – nicht gegenseitig ausschließen und dass die pathogenen Mechanismen von Rhinovirus- und RSV-Infektionen unterschiedlich sind. RSV erzeugt charakteristischerweise einen zytopathischen Effekt in den Atemwegen, betrifft Kinder unter 3 Monaten, erfordert häufig einen Krankenhausaufenthalt und tritt in epidemischen Ausbrüchen während der Wintermonate auf.48 Im Gegensatz dazu treten Rhinovirus-Ausbrüche das ganze Jahr über auf und betreffen ältere Kinder, die in der Regel ambulant behandelt werden und häufig eine Familiengeschichte von Asthma oder Atopie haben.7,49 Diese Unterschiede haben zu der Hypothese geführt, dass es zwei verschiedene Mechanismen gibt: Die Rhinovirus-Bronchiolitis ist möglicherweise eher ein Marker für die Veranlagung zu Asthma und Atopie, während die RSV-Bronchiolitis eine größere ursächliche Rolle spielt, insbesondere in schweren Fällen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern.50,51

Atemwegsviren als Auslöser asthmatischer Exazerbationen

Die Rolle von Atemwegsviren als Auslöser von Asthmaanfällen bei Erwachsenen und Kindern wurde vor über 30 Jahren erkannt. In den ersten Studien, in denen die Virusdiagnose nicht auf molekularen Methoden beruhte, wurde eine gewisse Virusaktivität bei 10 bis 25 % der Asthmaanfälle festgestellt.52 In den letzten Jahren hat die Verwendung von PCR-Techniken dagegen gezeigt, dass der Anteil der Asthmaexazerbationen, die mit Viren in Verbindung gebracht werden, viel höher ist, bis zu 63 %, laut Khetsuriani et al.53 bis zu 80 % laut Johnston et al.3 oder sogar bis zu 95 % laut Allander et al.54 Mindestens ein Atemwegsvirus wurde bei 71 % der Patienten einer spanischen Studie über Kinder, die wegen einer Asthmaexazerbation ins Krankenhaus eingeliefert wurden, identifiziert.5

Obwohl praktisch alle Atemwegsviren, einschließlich der neu identifizierten HMPV und HBoV, mit Asthmaexazerbationen in Verbindung gebracht wurden, sind die bei Säuglingen und Schulkindern am häufigsten nachgewiesenen Erreger Rhinoviren und RSV.5,55 Eine kürzlich durchgeführte Kohortenstudie an 263 Säuglingen deutet darauf hin, dass Rhinoviren der häufigste Erreger im ersten Lebensjahr und der wichtigste Auslöser für Keuchen bei Säuglingen sind.56

Bei Kindern im Schulalter stellten Johnston et al.3 fest, dass 80 % der Asthmaexazerbationen bei asthmatischen Kindern im Alter von 9-11 Jahren mit viralen Atemwegsinfektionen in Verbindung gebracht wurden, von denen zwei Drittel durch Rhinoviren verursacht wurden. Asthmaexazerbationen bei Kindern im Vorschul- und Schulalter folgen in der Regel einem saisonalen Muster, und in gemäßigten Klimazonen tritt die höchste Inzidenz im Monat September auf, der mit dem Beginn des Schuljahres zusammenfällt, sowie im Frühjahr.57 Dieses Muster deckt sich fast genau mit den Spitzen der maximalen Zirkulation von Rhinoviren in der Bevölkerung, was auf einen kausalen Zusammenhang zwischen diesem Virus und Asthmaexazerbationen hindeutet.

Die Häufigkeit des Nachweises von Atemwegsviren bei Erwachsenen mit Asthmaexazerbationen liegt zwischen 41 % und 78 %, so die Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse.58 Obwohl Rhinoviren auch in dieser Altersgruppe am häufigsten vorkommen,59 scheinen andere Viren wie RSV, HMPV oder Influenzaviren in der klinischen Praxis eine wichtige Rolle bei Asthmaexazerbationen bei Erwachsenen zu spielen.60

Außerdem können Virusinfektionen in Synergie mit anderen Stimuli wirken, wie z. B. der Exposition gegenüber Allergenen bei Allergikern61,62 oder der Exposition gegenüber hohen Konzentrationen von Umweltschadstoffen63 , was das Risiko von Asthmaexazerbationen erhöht.

Pathogener Mechanismus der Assoziation von viraler Atemwegsinfektion und Asthmaexazerbation

Virale Atemwegsinfektionen beeinflussen die Lunge auf vielfältige Weise und wirken auf Epithelzellen und Antigen-präsentierende Zellen. Nach der Erkennung der Virusinfektion stimuliert das Immunsystem in den Epithelzellen der Atemwege die Produktion von Zytokinen wie den Interleukinen (IL) IL-25 und IL-33 und dem thymischen stromalen Lymphopoietin (TSLP). Diese Zytokine induzieren die TH2-Immunreaktion auf Allergene in der Lunge. Die Produktion bestimmter Zytokine wie IL4, IL5 und IL13 durch die TH2-Zellen erhöht anschließend die Rekrutierung von Eosinophilen und Mastzellen, was zu einer Entzündung der Atemwege, Zellmetaplasie und Bronchokonstriktion führt.64

Allerdings erleiden nicht alle Personen, die sich mit einem Atemwegsvirus infizieren, eine Asthmaexazerbation, so dass die Möglichkeit untersucht wurde, dass bestimmte Risikofaktoren die Anfälligkeit für Keuchen nach einer Virusinfektion erhöhen. Studien von Wark et al.65 und Contoli et al.66 deuten darauf hin, dass das Fehlen einer effizienten angeborenen Immunreaktion, die sich in niedrigen Interferonspiegeln in den Epithelzellen von Asthmapatienten manifestiert, die Virusreplikation begünstigen kann, was zu einer übertriebenen asthmatischen Reaktion führt.

Es scheint sehr wahrscheinlich, dass eine veränderte Immunreaktion auf Virusinfektionen bei genetisch prädisponierten Personen die Hauptfaktoren sind, die an der Virus-Asthma-Beziehung beteiligt sind.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass sie keinen Interessenkonflikt haben.