OMIM-Eintrag – # 613406 – WITTEVEEN-KOLK-SYNDROM; WITKOS

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, da nachgewiesen wurde, dass das Witteveen-Kolk-Syndrom (WITKOS) durch eine heterozygote Mutation im SIN3A-Gen (607776) auf Chromosom 15q24 verursacht wird.

Einige Patienten mit einer ähnlichen Störung haben ein zusammenhängendes Gendeletionssyndrom (chr15:72.15-73.85 Mb, NCBI36), das das SIN3A-Gen einschließt.

Witteveen et al. (2016) berichteten über 6 Patienten aus 2 nicht verwandten Familien und 3 Einzelpatienten mit geistiger Behinderung und allgemeinen dysmorphen Gesichtszügen. Die meisten Patienten waren Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, aber in jeder der beiden Familien gab es einen leicht betroffenen Elternteil. Die Patienten hatten eine leichte geistige Behinderung mit verzögerter Entwicklung und Sprachverzögerung, obwohl einige eine normale motorische und sprachliche Entwicklung aufwiesen. Mehrere zeigten autistisches Verhalten und 2 hatten gut kontrollierte Anfälle. Zu den dysmorphen Merkmalen gehörten eine breite Stirn, ein langes Gesicht, nach unten verlaufende Lidspalten, ein flacher oder vertiefter Nasenrücken, große fleischige Ohren, ein langes und glattes Philtrum, ein kleiner Mund und ein spitzes Kinn. Weitere variable Merkmale waren Kleinwuchs, Mikrozephalie, Gelenkhypermotilität sowie kleine Hände und Füße. Die Bildgebung des Gehirns zeigte dilatierte Ventrikel, ein dünnes Corpus Callosum und in einigen Fällen Dysgyrien oder Polymikrogyrien.

Chromosom 15q24 Deletionssyndrom

Formiga et al. (1988) berichteten über zwei nicht verwandte Patienten mit einer interstitiellen Deletion von Chromosom 15q. Das erste Kind zeigte eine intrauterine und postnatale Wachstumsretardierung, eine schwere psychomotorische Retardierung und dysmorphe Gesichtszüge, einschließlich Mikrozephalie, leichten Mikrophthalmus, Hypertelorismus, schräge Lidspalten, Epikanthusfalten, Strabismus, hypopigmentierte Iriden, kurze Nase, Mikroretrognathie mit offenem Mund und hochgewölbtem Gaumen sowie große Ohren. Außerdem wies sie eine abnorme Einfügung mehrerer Zehen auf. Die Karyotyp-Analyse ergab eine Deletion des Chromosoms 15q22-q25. Das zweite Kind hatte eine schwere psychomotorische Retardierung, Hypotonie und einen ähnlichen Gesichtsdysmorphismus mit kleinen, schrägen Lidspalten, Mikrophthalmie, großen Ohren, hypopigmentierten Iriden und Mikroretrognathie mit offenem Mund und gewölbtem Gaumen. Sie hatte Klinodaktylie, abnorme Zehenansätze und kardiovaskuläre Anomalien, bestehend aus Septumhypertrophie mit Dilatation der Aorta und Pulmonalarterie. Die Karyotyp-Analyse zeigte eine Deletion des Chromosoms 15q21-q24.

Bettelheim et al. (1998) berichteten über 2 nicht verwandte Föten mit signifikanter linksseitiger kongenitaler Zwerchfellhernie, die per Ultraschall festgestellt wurde. Einer starb in utero, der andere 10 Minuten nach der Geburt. Die Karyotyp-Analyse zeigte eine de novo interstitielle Deletion des Chromosoms 15q24 bei dem ersten und eine Deletion des Chromosoms 15q24-qter bei dem zweiten.

Cushman et al. (2005) berichteten über 3 Patienten mit interstitiellen Deletionen von Chromosom 15q24, darunter 2 mit kryptischen Deletionen und 1 mit einer zytogenetisch sichtbaren Deletion von Chromosom 15q22.3-q24. Alle hatten eine globale Entwicklungsverzögerung und Hypotonie. Die 2 männlichen Patienten hatten Hypogonadismus. Zwei Patienten wiesen dysmorphe Gesichtszüge auf, darunter Epikanthusfalten, Strabismus, Mikrognathie und schalenförmige oder gekerbte Ohren, sowie digitale Anomalien wie Klinodaktylie und Verjüngung der Finger.

Sharp et al. (2007) berichteten über vier nicht verwandte Jungen mit leichter bis mittlerer Entwicklungsverzögerung und dysmorphen Gesichtsmerkmalen, die alle heterozygot für eine Deletion auf Chromosom 15q24 waren. Drei von ihnen hatten ein niedriges Geburtsgewicht, eine kurze Statur und Mikrozephalie. Zu den dysmorphen Merkmalen gehörten ein hoher vorderer Haaransatz, Hypertelorismus, nach unten verlaufende Lidspalten, eine Verbreiterung der medialen Augenbrauen, eine breite Nasenbasis mit aufgeweiteten Nasenflügeln, ein langes glattes Philtrum und eine volle Unterlippe. Drei hatten eine Gelenklaxität, 2 eine Skoliose und 3 eine Hypospadie. Alle hatten digitale Anomalien, wie lange, schlanke Finger und proximal implantierte Daumen. Zwei hatten einen Wachstumshormonmangel; die anderen 2 wurden nicht getestet.

Van Esch et al. (2009) berichteten über einen 33-jährigen Mann mit schwerer mentaler Retardierung und einer Mikrodeletion des Chromosoms 15q24. Im Säuglingsalter wurden Hypertelorismus, ein breiter Nasenrücken und große Ohren festgestellt. Er hatte eine verzögerte psychomotorische Entwicklung und Hypotonie. Als Kind zeigte er hyperaktives Verhalten und aggressive Ausbrüche, die eine Einweisung in ein Heim erforderlich machten. Im Alter von 33 Jahren wurde bei ihm eine angeborene Zwerchfellhernie vom Typ Morgagni festgestellt. Zu den dysmorphen Merkmalen gehörten damals Fettleibigkeit, Schielen, nach unten verlaufende Lidspalten, ein langes Gesicht mit hoher Stirn, ein langes Philtrum und ein hochgewölbter Gaumen. Außerdem hatte er kleine Genitalien und einen einseitigen Kryptorchismus. Zytogenetische und Array-CGH-Analysen ergaben eine de novo 3,1-Mb-Deletion auf Chromosom 15q24 mit Bruchpunkten innerhalb segmentaler Duplikationscluster.

El-Hattab et al. (2009) berichteten über 4 Patienten mit dem 15q24-Deletionssyndrom. Alle wiesen eine Entwicklungsverzögerung, Kleinwuchs, Hypotonie, Gelenklaxität, digitale Anomalien und charakteristische Gesichtszüge auf, die den zuvor berichteten Fällen ähnelten. El-Hattab et al. (2009) kamen in einer Übersicht über die allgemein berichteten Merkmale zu dem Schluss, dass die 15q24-Deletion ein eigenständiges Syndrom darstellt. Zu den allgemeinen Merkmalen gehören eine leichte bis schwere Entwicklungsverzögerung, Hypotonie, Kleinwuchs, digitale Anomalien, laxe Gelenke, genitale Anomalien und charakteristische Gesichtsmerkmale wie ein hoher vorderer Haaransatz, Gesichtsasymmetrie, Ohrfehlbildungen, breite mediale Augenbrauen, nach unten geneigte Lidspalten, Hypertelorismus, Epikanthusfalten, Strabismus, ein langes glattes Philtrum, eine volle Unterlippe und eine breite Nasenbasis. Die Fehlbildungen der distalen Extremitäten bestehen aus Daumenanomalien, kleinen Händen mit Brachydaktylie, Klinodaktylie und Fußknöcheldeformitäten.

Witteveen et al. (2016) identifizierten 4 neue Patienten mit de novo heterozygoten 15q24-Deletionen, die mit geistiger Behinderung und dysmorphen Gesichtsmerkmalen einhergehen. Die bei 2 Patienten durchgeführte Bildgebung des Gehirns zeigte eine kortikale Dysgenese, ein dünnes Corpus Callosum und eine verringerte weiße Substanz/verzögerte Myelinisierung. Einer der Patienten hatte eine Autismus-Spektrum-Störung, der andere litt unter Krampfanfällen. Die kleinste Überlappungsregion der Deletion betrug etwa 200 kb und umfasste das SIN3A-Gen.

Chromosom 15q24-Duplikationssyndrom

Kiholm Lund et al. (2008) berichteten über einen zweijährigen Jungen mit einer Chromosom 15q24-Mikroduplikation, die reziprok zur minimal kritischen Region für die Chromosom 15q24-Mikrodeletion war. Er hatte eine globale Entwicklungsverzögerung, eine Hypospadie und dysmorphe Merkmale wie tief angesetzte, nach hinten gedrehte Ohren, einen breiten Nasenrücken, Hypertelorismus, nach unten verlaufende Lidfalten, Epikanthusfalten, eine dicke Oberlippe und ein glattes Philtrum. Außerdem wies er digitale Anomalien mit überlappenden Fingern und hypoplastischen Nägeln sowie Hypotonie auf. Obwohl die Duplikation vom gesunden Vater vererbt wurde, wurde sie als klinisch bedeutsam angesehen, da der Phänotyp des Probanden dem reziproken Deletionssyndrom ähnelte.

El-Hattab et al. (2009) berichteten über einen 15-jährigen Jungen mit Kleinwuchs, leichter mentaler Retardierung, Hypertonie, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und Asperger-Syndrom, der eine 2,6-Mb-Mikroduplikation von Chromosom 15q24, einschließlich der 1,75-Mb-kritischen Region, aufwies. Er hatte ein langes Gesicht, Epikanthusfalten, nach unten verlaufende Lidspalten, einen hohen Nasenrücken, ein glattes Philtrum und eine volle Unterlippe. Zwei Geschwister aus einer zweiten Familie hatten eine 2,11-Mb-Duplikation von Chromosom 15q24, distal zur kritischen Region, und sie zeigten Entwicklungsverzögerung, axiale Hypotonie, spitze Finger und charakteristische Gesichtsmerkmale wie Hypertelorismus, flache Nasenbrücke und abstehende Ohren. Die beiden Geschwister erbten die Duplikation von ihrer Mutter, die eine Lernbehinderung hatte.

Bei einer hochauflösenden Oligonukleotid-Array-Analyse von 4 nicht verwandten Patienten mit 15q24-Deletionen in einer Größe von 1,7 bis 3,9 Mb fanden Sharp et al. (2007) heraus, dass die proximalen Bruchpunkte von 3 Patienten in einer gemeinsamen Region mit der Bezeichnung BP1 liegen. Zwei dieser Fälle hatten auch einen gemeinsamen distalen Bruchpunkt, BP3, und einen alternativen distalen Bruchpunkt im dritten Fall, BP2. Alle diese Bruchpunkte traten in sehr identischen segmentalen Duplikationsclustern auf. Der vierte Patient hatte eine atypische Deletion mit einzigartigen Bruchpunkten, die in nicht-repetitiven Sequenzen auftraten. Die minimale kritische Deletionsregion betrug 1,7 Mb zwischen BP1 und BP2. In den 3 untersuchten Fällen waren die Deletionen de novo auf dem mütterlichen Chromosom. Als molekularer Mechanismus wurde nichtallelische homologe Rekombination (NAHR) vorgeschlagen.

Van Esch et al. (2009) stellten bei einem Patienten mit dem 15q24-Deletionssyndrom fest, dass der proximale Bruchpunkt in einer LCR-Region (low-copy repeat) proximal von BP1 liegt, wie von Sharp et al. (2007) definiert, und dass der distale Bruchpunkt mit BP2 zusammenfällt. Van Esch et al. (2009) merkten an, dass sowohl ihr Patient als auch ein von Sharp et al. (2007) berichteter Patient mit Zwerchfellhernie Deletionen aufwiesen, die sich in Richtung Zentromer erstreckten und fast das gesamte zytogenetische Band 15q24.1 abdeckten. El-Hattab et al. (2009) berichteten über zwei Patienten mit proximaleren Bruchstellen, die den Patienten von Van Esch et al. (2009) und Sharp et al. (2007) ähneln, aber eine kongenitale Zwerchfellhernie wurde nicht berichtet.

El-Hattab et al. (2009) identifizierten zwei neue LCR-Cluster, die zusätzlich zu den drei von Sharp et al. (2007) berichteten am 15q24-Deletionssyndrom beteiligt sind, und bezeichneten sie als LCR15q24A und LCR15q24C. BP1, BP2 und BP3 wurden als LCR15q24B, LCR15q24D bzw. LCR15q24E bezeichnet. Alle Deletions- und Duplikationsbruchpunkte, die bei den 7 Patienten identifiziert wurden, konnten diesen LCR-Regionen zugeordnet werden. Alle 4 Patienten mit der Deletion auf Chromosom 15q24 teilten die von Sharp et al. (2007) identifizierte kritische 1,7-Mb-Region. Eine Mikroduplikation, die von El-Hattab et al. (2009) bei einem Patienten gefunden wurde, umfasste ebenfalls die kritische 1,7-Mb-Region, aber eine andere Mikroduplikation bei zwei Geschwistern lag distal zur kritischen Region. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass NAHR der Mechanismus für die Deletion/Duplikation von Chromosom 15q24 ist.

Bei 6 Patienten aus 2 nicht verwandten Familien und bei 3 nicht verwandten Einzelpatienten mit WITKOS identifizierten Witteveen et al. (2016) 5 verschiedene heterozygote trunkierende Mutationen im SIN3A-Gen (607776.0001-607776.0005). Die Mutationen, die durch Exom-Sequenzierung gefunden wurden, führen vermutlich zu einer Haploinsuffizienz. Der Phänotyp ähnelte dem, der bei Patienten mit Chromosom 15q24-Deletionssyndrom beobachtet wurde, was darauf hindeutet, dass Haploinsuffizienz für SIN3A die Hauptursache für den Phänotyp dieser Störung ist.

Witteveen et al. (2016) fanden heraus, dass der Knockdown von Sin3a mittels shRNA bei Mäusen zu einer signifikanten Verringerung der kortikalen Vorläuferneuronen in der proliferativen Zone führte. Der Verlust von Sin3a führte auch zu einer Veränderung der neuronalen Identität, was darauf hindeutet, dass es für eine ordnungsgemäße Differenzierung erforderlich ist, und verursachte abnorme kortikokortikale Projektionen mit abnormaler Verlängerung und Abweichung der kallosalen Axone im Vergleich zu Kontrollen. Die Ergebnisse stehen im Einklang mit einer kritischen Rolle von Sin3a bei der Regulierung der Entwicklung der Großhirnrinde von Säugetieren.