OMIM Eintrag – # 612474 – CHROMOSOME 1q21.1 DELETION SYNDROME, 1.35-MB

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Ein Zahlenzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil es ein zusammenhängendes Gendeletionssyndrom darstellt (chr1: 145.0-146.4 Mb, NCBI36).

Siehe 274000 für ein anderes zusammenhängendes Gendeletionssyndrom, das Thrombozytopenie-Absenz-Radius-Syndrom (TAR), das in einer nicht überlappenden Region des Chromosoms 1q21.1.

Bei 21 Patienten mit einer 1,35-Mb-Deletion in Chromosom 1q21.1 fanden Mefford et al. (2008) eine beträchtliche Variabilität im Grad der phänotypischen Ausprägung der Mikrodeletion; zu den Phänotypen gehörten leichte bis mäßige geistige Retardierung, Mikrozephalie, Herzanomalien und Katarakte. Die Mehrheit der Personen mit der Deletion wies in der Anamnese eine leichte bis mittlere Entwicklungsverzögerung (16 von 21, 76,2 %) und dysmorphe Merkmale (17 von 21, 81 %) auf, was mit den Erfassungskriterien übereinstimmte. Drei Eltern waren ebenfalls leicht betroffen; 5 Probanden hatten jedoch eine normale kognitive Entwicklung, und 4 scheinbar nicht betroffene Eltern hatten die gleiche Deletion. Darüber hinaus hatten 14 der 21 Patienten (66,7 %) und 2 Elternteile mit der Deletion Mikrozephalie oder relative Mikrozephalie. Zu den weiteren phänotypischen Merkmalen, die bei mehr als einem Patienten mit Deletion festgestellt wurden, gehörten Bänderlaxität oder Gelenkhypermobilität bei 5, angeborene Herzanomalien bei 6, Hypotonie bei 5, Krampfanfälle bei 3 und Katarakte bei 3. Die Gesichtsanomalien waren recht unterschiedlich und im Allgemeinen leicht ausgeprägt. Es gab keine nennenswerten phänotypischen Unterschiede zwischen den Trägern einer Deletion mit verschiedenen Bruchpunkten. Interessanterweise wurde die gleiche Deletion kürzlich bei einem erwachsenen Patienten mit Schizophrenie beschrieben (Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) kartierten den Bruchpunkt bei diesem Patienten und stellten fest, dass er mit dem in ihrer Patientenstichprobe gefundenen identisch ist. Mefford et al. (2008) stellten fest, dass sie diese Deletion bei 0,5 % der untersuchten Patienten mit Entwicklungsanomalien fanden.

Brunetti-Pierri et al. (2008) berichteten über weitere 21 Probanden mit einer 1q21-Mikrodeletion. Fünfzehn hatten die 1,35-MB-Deletion und weitere sechs eine Deletion, die die 1,35 und die kritische TAR-Region umfasste und sich auf insgesamt etwa 2 Mb (274000) erstreckte. Die Mehrheit der Mikrodeletionen wurde vererbt, und es wurde eine unvollständige Penetranz festgestellt. Bei den Probanden und ihren betroffenen Eltern wurde in der Mehrzahl eine Mikrozephalie beschrieben. Der mittlere Z-Score des frontalen okzipitalen Umfangs (FOC) für Mikrodeletionsfälle (Probanden, Eltern und Geschwister, die die Mikrodeletion tragen) betrug -2,53 (95 % Konfidenzintervall = -2,96; -2,11). Die statistische Analyse nur der Probanden ergab einen Z-Score von -2,55 (95% CI -3,12; -1,98). Die Autoren stellten fest, dass Makrozephalie bei der Mehrheit der Patienten mit reziproker Mikroduplikation auftritt (612475). Patienten mit einer 1q21-Mikrodeletion wiesen als häufigste dysmorphe Gesichtsmerkmale einen frontalen Buckel, tief liegende Augen und eine Knollennase auf. Zahlreiche andere angeborene Anomalien wurden in einigen, aber nicht in allen Fällen festgestellt. Bei einigen wurden eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), aggressives Verhalten und Anfallsleiden festgestellt. Viele der Patienten waren zu jung, um vollständige kognitive und Verhaltensanomalien feststellen zu können. Bei mehreren der betroffenen Eltern wurden Lernbehinderungen festgestellt.

Bernier et al. (2016) verglichen den Phänotyp von 19 Patienten mit einer 1q21.1-Deletion und 19 Patienten mit einer 1q21.1-Duplikation (612475), die durch klinische Gentests ermittelt wurden. Die Träger der Deletion und der Duplikation wiesen mehrere Gemeinsamkeiten auf, darunter eine eingeschränkte kognitive Leistungsfähigkeit, Beeinträchtigungen der Fein- und Grobmotorik, Artikulationsstörungen und Hypotonie. Zu den häufigsten psychiatrischen Störungen bei Deletionsträgern gehörten internalisierende Störungen wie Stimmungs- und Angststörungen (26 %). Zu den am häufigsten berichteten nicht-neurologischen medizinischen Problemen gehörten Kleinwuchs (50 %), Katarakte (33 %) und Herzprobleme (33 %). Bei den Duplikationsträgern waren die häufigsten psychiatrischen/Entwicklungsstörungen Autismus-Spektrum-Störungen (41 %), ADHS (29 %) und geistige Behinderung (29 %). Zu den am häufigsten berichteten nicht-neurologischen medizinischen Problemen gehörten Skoliose (36 %), Kleinwuchs (27 %) und Magengeschwüre (27 %). Während Mikrozephalie bei Deletionsträgern vorherrschend war, war Makrozephalie bei Duplikationsträgern häufig.

Mit einem Screening von 5 218 Patienten mit ungeklärter mentaler Retardierung, Autismus oder kongenitalen Anomalien auf das Vorhandensein von Mikrodeletionen oder Mikroduplikationen in Chromosom 1q21.1 identifizierten Mefford et al. (2008) 25 Personen mit einer wiederkehrenden 1,35-Mb-Deletion. Von den 21 Probanden ohne sekundäre Karyotyp-Anomalien war die 1q21.1-Deletion in 7 Fällen de novo (3 mit mütterlichem Ursprung, 1 mit väterlichem Ursprung und 3 mit unbestimmtem elterlichem Ursprung), in 3 Fällen mütterlicherseits vererbt, in 4 Fällen väterlicherseits vererbt und in 7 Fällen von unbekanntem Ursprung (weil die Eltern für die Untersuchung nicht zur Verfügung standen). Drei Elternteile mit der Deletion waren offensichtlich nicht betroffen, und 4 waren leicht betroffen. Bei einer Reihe von 4.737 Kontrollpersonen war die Deletion nicht vorhanden (p = 1,1 x 10(-7)). Dieselbe Deletion wurde bei 3 Personen aus einer unabhängigen Stichprobe von 788 Patienten mit mentaler Retardierung und angeborenen Anomalien festgestellt. Die minimal deletierte Region erstreckt sich über ca. 1,35 Mb auf Chromosom 1, 143,65 bis 145 Mb (gemäß NCBI build 35) oder 145 bis 146,35 Mb (gemäß NCBI build 36) und umfasst mindestens 7 Gene. Die reziproke Duplikation (612475) war bei 9 Kindern mit mentaler Retardierung oder Autismus-Spektrum-Störung (ASD) und anderen variablen Merkmalen vorhanden (p = 0,02). Da Mutationen in den Genen GJA5 (121013) und GJA8 (600897) kardiale bzw. augenbedingte Phänotypen verursachen, sequenzierten Mefford et al. (2008) die verbleibenden Allele dieser Gene bei Trägern der Deletion, fanden jedoch keine Mutationen. Es gab keinen signifikanten Unterschied in den epigenetischen Markierungen zwischen betroffenen und nicht betroffenen Deletionsträgern. Diese Deletion wurde bereits bei Patienten mit isolierten Herzfehlern (Christiansen et al., 2004), Katarakten (Redon et al., 2006), Mullerian-Aplasie (Cheroki et al., 2008), Autismus (Autism Genome Project Consortium, 2007) und Schizophrenie (Stefansson et al., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008, und Walsh et al., 2008) festgestellt. Mefford et al. (2008) stellten fest, dass sie zwar mehrere nicht betroffene Deletionsträger identifiziert haben, dass es aber möglich ist, dass scheinbar nicht betroffene Eltern, die eine 1q21-Deletion haben, subtile phänotypische Merkmale aufweisen, die mit der Deletion übereinstimmen und die bei einer weiteren klinischen Untersuchung sichtbar werden. Bei einem ihrer Patienten wurden subtile Katarakte und ein offener Ductus arteriosus erst entdeckt, nachdem nach der Entdeckung der 1q21-Deletion richtungsweisende Untersuchungen durchgeführt worden waren.

Brunetti-Pierri et al. (2008) schlugen vor, dass das HYDIN-Paralog im 1q21-Intervall (HYDIN2; 610813) ein dosisabhängiges Gen ist und dass die Deletion einer Kopie für die Mikrozephalie verantwortlich ist, die in ihrer Gruppe von 21 Probanden mit einer 1q21-Mikrodeletion beobachtet wurde. Das HYDIN2-Gen wird ausschließlich im Gehirn exprimiert.

Um große Kopienzahlvarianten (CNVs) zu untersuchen, die mit seltener Häufigkeit (0,1 bis 1,0 %) in der Allgemeinbevölkerung segregieren und als Kandidaten für neurologische Krankheiten in Frage kommen, verglichen Itsara et al. (2009) große CNVs, die in ihrer Studie mit 2 500 Personen gefunden wurden, mit veröffentlichten Daten von betroffenen Personen in 9 genomweiten Studien zu Schizophrenie, Autismus und geistiger Retardierung. Sie fanden Belege für die Assoziation einer Deletion im Chromosom 1q21 mit Autismus und Schizophrenie (CNV p = 1,67 x 10(-4)). Sie identifizierten 27 CNVs in dieser Region, von denen 24 mit der Krankheit assoziiert waren.

Sahoo et al. (2011) analysierten 38.779 Personen, die für Microarray-Tests in ein diagnostisches Labor überwiesen wurden, auf das Vorhandensein von Kopienzahlvarianten, die 20 mutmaßliche Schizophrenie-Suszeptibilitäts-Loci umfassen. Sie analysierten auch die Indikationen für die Untersuchung von Personen mit Kopienzahlvarianten, die sich mit denen überschneiden, die bei 6 auf Schizophrenie überwiesenen Personen gefunden wurden. Nach Ausschluss größerer Zugewinne oder Verluste, die zusätzliche Gene außerhalb der Kandidaten-Loci umfassten (z. B. Zugewinne/Verluste am ganzen Arm), identifizierten Sahoo et al. (2011) 1 113 Personen mit Kopienzahlvarianten, die Schizophrenie-Suszeptibilitäts-Loci umfassten, und 37 Personen mit Kopienzahlvarianten, die sich mit denjenigen überschnitten, die bei den 6 Personen vorlagen, die auf Schizophrenie hingewiesen wurden. Davon wiesen 1 035 Personen eine Kopienzahlvariante von einem der 6 wiederkehrenden Loci auf: 1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) und 22q11.2 (192430, 608363). Sahoo et al. (2011) identifizierten 18 Personen mit einer 1q21.1-Deletion; 12 waren de novo, 18 mütterlicherseits vererbt, 15 väterlicherseits vererbt und 73 hatten einen unbekannten Erbgang. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose betrug 7,5 Jahre mit einer Altersspanne von 0,2 bis 41 Jahren, und zu den Indikationen für die Untersuchung gehörten Entwicklungsverzögerung, Autismus, Gedeihstörung, dysmorphe Merkmale, Krampfanfälle, angeborene Herzfehler, Polydaktylie und Makrozephalie. Sahoo et al. (2011) untersuchten 107 1q21.1-Mikrodeletions-Patienten unter 23.250 an ihr Labor überwiesenen Fällen und stellten eine Inzidenz von 0,46 % fest, verglichen mit 3 in 5.674 Kontrollen, die von Itsara et al. (2009) berichtet wurden (p = weniger als 0,0001). In einem zuvor berichteten Fall-Kontroll-Vergleich in Schizophrenie-Populationen wurde eine Häufigkeit von 0,2 % gegenüber 0,023 % festgestellt (Kirov et al., 2009). Die in einem Fall-Kontroll-Vergleich in einer Population mit variablen neurologischen Entwicklungsdefiziten gemeldete Häufigkeit betrug 0,47 %, ähnlich wie in der Population von Sahoo et al. (2011), mit einer Kontrollhäufigkeit von 0,0 % (Vassos et al., 2010). Sahoo et al. (2011) kamen zu dem Schluss, dass die Ergebnisse ihrer Studie, der bis dahin größten Genotyp-First-Analyse von Schizophrenie-Suszeptibilitäts-Loci, darauf hindeuten, dass die phänotypischen Auswirkungen von Kopienzahlvarianten, die mit Schizophrenie assoziiert sind, pleiotrop sind und auf die Existenz gemeinsamer biologischer Pfade zwischen mehreren neurologischen Entwicklungsbedingungen hindeuten.

Kaminsky et al. (2011) stellten die bis dahin größte Fall-Kontroll-Studie zu Kopienzahlvarianten vor, die 15.749 International Standards for Cytogenomic Arrays-Fälle und 10.118 veröffentlichte Kontrollen umfasste und sich auf wiederkehrende Deletionen und Duplikationen konzentrierte, die 14 Regionen mit Kopienzahlvarianten umfassten. Im Vergleich zu den Kontrollen waren 14 Deletionen und 7 Duplikationen in den Fällen signifikant überrepräsentiert, was eine klinische Diagnose als pathogen ermöglichte. Die Deletion 1q21.1 wurde in 55 Fällen und 3 Kontrollen mit einem p-Wert von 5,38 x 10(-9) und einer Häufigkeit von 1 in 286 Fällen identifiziert.

Dumas et al. (2012) verwendeten spezielle Bioinformatik-Tools, die für die Auswertung hoch duplizierter DUF1220-Sequenzen entwickelt wurden, um eine gezielte vergleichende genomische 1q21-Array-Hybridisierung bei 42 Personen mit 1q21-assoziierter Mikrozephalie und Makrozephalie durchzuführen. Dumas et al. (2012) zeigten, dass von 53 untersuchten Genen in der 1q21-Region diejenigen mit DUF1220-Sequenzen die stärkste Assoziation mit der Gehirngröße bei Individuen mit 1q21-assoziierter Mikrozephalie aufwiesen, insbesondere in Bezug auf die drei evolutionär konservierten DUF1220-Kladen CON1 (p = 0,0079), CON2 (p = 0,0134) und CON3 (p = 0,0116). Interessanterweise zeigten alle 1q21 DUF1220-kodierenden Gene, die zur NBPF-Familie gehören (z. B. 610414), signifikante Korrelationen mit den Z-Scores für den frontal-okzipitalen Umfang in der Deletionsgruppe. In einer ähnlichen Untersuchung einer nicht erkrankten Population zeigten Dumas et al. (2012), dass die DUF1220-Kopienzahl die stärkste Korrelation mit dem Volumen der grauen Hirnsubstanz aufwies (CON1, p = 0,0246 und CON2, p = 0,0334). Bemerkenswert ist, dass nur die DUF1220-Sequenzen sowohl in den erkrankten als auch in den nicht erkrankten Populationen konsistent signifikant waren. Dumas et al. (2012) kamen zu dem Schluss, dass ihre Daten zusammengenommen den Verlust der DUF1220-Kopienzahl stark in die Ätiologie der 1q21-assoziierten Mikrozephalie einbeziehen und die Ansicht unterstützen, dass DUF1220-Domänen als allgemeine Effektoren für evolutionäre, pathologische und normale Variationen der Gehirngröße fungieren.