OMIM Eintrag – # 607426 – COENZYME Q10 DEFIZIENZ, PRIMÄR, 1; COQ10D1

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, da nachgewiesen wurde, dass der primäre Coenzym Q10-Mangel-1 (COQ10D1) durch eine homozygote oder compound heterozygote Mutation im COQ2-Gen (609825) auf Chromosom 4q21 verursacht wird, das für Parahydroxybenzoid-Polyprenyltransferase kodiert.

Der primäre CoQ10-Mangel ist eine seltene, klinisch heterogene autosomal-rezessive Erkrankung, die durch eine Mutation in einem der Gene verursacht wird, die für Proteine kodieren, die direkt an der Synthese von Coenzym Q beteiligt sind (Übersicht von Quinzii und Hirano, 2011). Coenzym Q10 (CoQ10) oder Ubichinon ist ein mobiler lipophiler Elektronenträger, der für den Elektronentransfer durch die Atmungskette der inneren Mitochondrienmembran entscheidend ist (Duncan et al., 2009).

Die Störung wird mit 5 Hauptphänotypen in Verbindung gebracht, aber die molekulare Grundlage ist bei den meisten Patienten mit dieser Störung nicht geklärt, und es gibt keine eindeutigen Genotyp/Phänotyp-Korrelationen. Zu den Phänotypen gehören eine enzephalomyopathische Form mit Krampfanfällen und Ataxie (Ogasahara et al., 1989); eine infantile Multisystemform mit Enzephalopathie, Kardiomyopathie und Nierenversagen (Rotig et al., 2000); eine vorwiegend zerebelläre Form mit Ataxie und Kleinhirnatrophie (Lamperti et al., 2003); das Leigh-Syndrom mit Wachstumsverzögerung (van Maldergem et al., 2002); und eine isolierte myopathische Form (Lalani et al., 2005). Die korrekte Diagnose ist wichtig, da einige Patienten eine günstige Reaktion auf eine CoQ10-Behandlung zeigen können.

Genetische Heterogenität des primären Coenzym-Q10-Mangels

Siehe auch COQ10D2 (614651), verursacht durch Mutation im PDSS1-Gen (607429) auf Chromosom 10p12; COQ10D3 (614652), verursacht durch eine Mutation im PDSS2-Gen (610564) auf Chromosom 6q21; COQ10D4 (612016), verursacht durch eine Mutation im COQ8-Gen (ADCK3; 606980) auf Chromosom 1q42; COQ10D5 (614654), verursacht durch eine Mutation im COQ9-Gen (612837) auf Chromosom 16q21; COQ10D6 (614650), verursacht durch eine Mutation im COQ6-Gen (614647) auf Chromosom 14q24; COQ10D7 (616276), verursacht durch eine Mutation im COQ4-Gen (612898) auf Chromosom 9q34; COQ10D8 (616733), verursacht durch eine Mutation im COQ7-Gen (601683) auf Chromosom 16p13; und COQ10D9 (619028), verursacht durch eine Mutation im COQ5-Gen (616359) auf Chromosom 12q24.

Ein sekundärer CoQ10-Mangel wurde in Verbindung mit Glutarsäureurie Typ IIC (MADD; 231680), verursacht durch eine Mutation im ETFDH-Gen (231675) auf Chromosom 4q, und mit Ataxie-Okulomotorik-Apraxie-Syndrom-1 (AOA1; 208920), verursacht durch eine Mutation im APTX-Gen (606350) auf Chromosom 9p13, berichtet.

Ogasahara et al. (1989) berichteten über zwei Schwestern mit fortschreitender Muskelschwäche, abnormer Ermüdbarkeit und Funktionsstörungen des zentralen Nervensystems seit der frühen Kindheit. Beide Schwestern entwickelten eine Lernbehinderung und zeigten epileptiforme Anomalien im EEG, obwohl nur die jüngere Schwester ein Anfallsleiden entwickelte. Die ältere Schwester entwickelte im Alter von 12 Jahren progressive Kleinhirnsymptome. Beide Schwestern hatten eine Laktatazidämie in Ruhe und eine episodische Myoglobinurie. Die Messung des Coenzym Q10 (CoQ10) in den Mitochondrien der Skelettmuskulatur war bei beiden Mädchen stark reduziert (3,7 % und 5,4 % des Normalwerts), obwohl die Werte im Serum und in den Fibroblasten normal waren. Die Autoren postulierten einen gewebespezifischen Mangel an CoQ10 in der Skelettmuskulatur und im Gehirn. Die mitochondrialen Komplexe I, II, III und IV der Muskeln waren normal, aber die Aktivitäten der Komplexe I-III und II-III, die beide CoQ10 als Elektronenträger benötigen, waren reduziert. Obwohl die flüssigkeitschromatographische Analyse keine Anhäufung von Zwischenprodukten der CoQ10-Biosynthese zeigte, schlugen Ogasahara et al. (1989) vor, dass eine Blockade der CoQ10-Biosynthese wahrscheinlich ist.

Sobreira et al. (1997) berichteten über einen Patienten mit verzögerter motorischer Entwicklung, proximaler Schwäche, Belastungsmüdigkeit, episodischer trainingsinduzierter Myoglobinurie und Krampfanfällen. Die Serumkreatinkinase und das Laktat waren erhöht. Die Skelettmuskelbiopsie zeigte zerfranste rote Fasern, Cytochrom-c-Oxidase-defiziente Fasern und überschüssiges Lipid; die mitochondriale CoQ10-Konzentration betrug weniger als 25 % des Normalwerts.

Boitier et al. (1998) berichteten über einen Jungen mit verzögerter motorischer Entwicklung, proximaler Schwäche, erhöhter Kreatinkinase, zerebellärer Ataxie, Krampfanfällen, leichter pigmentärer Degeneration der Netzhaut und erhöhtem Laktat im Serum und Liquor. Die Muskelbiopsie ergab zerfranste rote Fasern, abnorme Mitochondrien und Lipidtröpfchen. Der Patient hatte einen deutlich verminderten CoQ10-Gehalt in den Mitochondrien der Skelettmuskulatur (6 % des Normalwerts).

Di Giovanni et al. (2001) berichteten über 2 Brüder mit myopathischem „partiellem“ CoQ10-Mangel (39 % und 35 % des Normalwertes).

Rotig et al. (2000) berichteten über eine Familie, in der drei betroffene Geschwister einen CoQ10-Mangel in mehreren Geweben aufwiesen, der neben dem Skelettmuskel und dem ZNS auch mehrere Organsysteme betraf. Ein Junge entwickelte ein nephrotisches Syndrom, das zu Nierenversagen führte und eine Nierentransplantation erforderlich machte, progressive Ataxie, generalisierte Amyotrophie, Retinitis pigmentosa, beidseitige sensorineurale Taubheit und hypertrophe Kardiomyopathie. Im Alter von 12 Jahren war er an den Rollstuhl gefesselt. Eine ältere Schwester hatte eine schwere Form der Erkrankung mit ähnlichen Symptomen wie ihr Bruder und starb im Alter von 8 Jahren nach einer raschen neurologischen Verschlechterung. Eine andere Schwester litt an sensorineuraler Taubheit, Nystagmus, Ataxie, leichter mentaler Retardierung und nephrotischem Syndrom mit glomerulärer Sklerose. Eine biochemische Aktivitätsanalyse wies auf einen CoQ10-Mangel in Lymphozyten und Fibroblasten hin, und durch direkte Messung wurde kein CoQ10 in Fibroblasten nachgewiesen. Weitere Analysen zeigten einen spezifischen Defekt in der Fähigkeit, CoQ10 zu synthetisieren, was Rotig et al. (2000) dazu veranlasste, die trans-Prenyltransferase (PDSS1; 607429) zu untersuchen, das Enzym, das die Prenylseitenkette des Chinons verlängert. Bei der Sequenzanalyse von PDSS1 konnte jedoch keine krankheitsverursachende Mutation festgestellt werden.

Musumeci et al. (2001) berichteten über sechs Patienten, von denen drei Geschwister waren, mit ähnlichen klinischen Merkmalen, darunter Kleinhirnataxie, Kleinhirnatrophie und CoQ10-Mangel in den Muskeln, der auf eine CoQ10-Supplementierung ansprach. Zu den variablen Befunden gehörten Krampfanfälle, kognitive Beeinträchtigungen, Myoklonus, Schwäche und Skoliose. Die CoQ10-Konzentration in den Muskeln reichte von 26 bis 35 % und in den Fibroblasten von 54 bis 71 %, die beide im Vergleich zu den Kontrollen signifikant reduziert waren. Bei den drei Geschwistern mit Kleinhirnataxie, Kleinhirnatrophie und CoQ10-Mangel in den Muskeln, die auf eine CoQ10-Supplementierung ansprachen, wie von Musumeci et al. (2001) berichtet, identifizierten Quinzii et al. (2005) eine Mutation im Aprataxin-Gen (APTX; 606350.0006), die mit dem Ataxie-Okulomotorik-Apraxie-Syndrom (AOA; 208920) übereinstimmt. Es wurde angenommen, dass der CoQ10-Mangel bei diesen Patienten sekundär ist. Quinzii et al. (2005) stellten fest, dass 2 weitere von Musumeci et al. (2001) berichtete Patienten und 11 weitere Patienten mit CoQ10-Mangel keine Mutationen im APTX-Gen aufwiesen, was darauf hindeutet, dass es sich nicht um eine häufige Ursache für CoQ10-Mangel handelt.

Van Maldergem et al. (2002) berichteten über zwei Schwestern mit Gesichtsdysmorphismus, die im Säuglingsalter an axialer Hypotonie und Gedeihstörung litten. Zu den weiteren phänotypischen Merkmalen gehörten geistige Retardierung, abnormaler Gang, Spastik, Hyperreflexie, Muskelatrophie, erhöhte Milchsäure und Hypersignale im Caudat und Putamen bei einem Patienten. Bei beiden wurde ein Leigh-Syndrom diagnostiziert (256000). Die Supplementierung mit CoQ10 führte zu einer deutlichen klinischen Verbesserung. Die Untersuchungen ergaben deutlich verringerte CoQ10-Werte in den Muskeln: 5% bei einer Schwester vor der Behandlung und 60% bei der anderen während der Behandlung. Die Lymphoblasten beider Schwestern wiesen eine 50%ige Verringerung von CoQ10 auf. Van Maldergem et al. (2002) schlugen vor, dass ein CoQ10-Mangel als Leigh-Syndrom auftreten kann.

Lamperti et al. (2003) wiesen bei 18 von 135 Muskelbiopsien von Patienten mit genetisch unbestimmter Kleinhirnataxie einen ausgeprägten CoQ10-Mangel nach. Dreizehn der Patienten entwickelten bis zum Alter von 10 Jahren eine Ataxie, die den Rumpf, die Gliedmaßen und die Sprache betraf; bei einigen begann sie bereits im Säuglingsalter. Zu den variablen Begleitmerkmalen gehörten Krampfanfälle, Entwicklungsverzögerung, geistige Retardierung, pyramidale Zeichen, Myoklonus und Ophthalmoparese. Der Krankheitsverlauf war progressiv. Alle Patienten zeigten im MRT eine Atrophie des Kleinhirns, und die meisten hatten normale Muskelbiopsien.

Gironi et al. (2004) berichteten über zwei Brüder mit spät einsetzendem CoQ10-Mangel im Alter von 39 bzw. 30 Jahren, die durch Kleinhirnataxie, Muskelkrämpfe, Bewegungsunverträglichkeit und Gedächtnisstörungen gekennzeichnet waren. Die Bildgebung des Gehirns zeigte eine Atrophie des Kleinhirns. Darüber hinaus hatten beide Patienten einen hypergonadotropen Hypogonadismus mit vermindertem Serumtestosteron, vermindertem luteinisierendem Hormon und erhöhtem follikelstimulierendem Hormon. Die Behandlung mit einer oralen CoQ10-Supplementierung führte zu einer Verbesserung der Symptome.

Lalani et al. (2005) berichteten über einen Jungen mit Belastungsintoleranz, roten Fasern und CoQ10-Mangel in den Muskeln (46 % des Normalwerts), jedoch ohne Myoglobinurie oder Beteiligung des zentralen Nervensystems. Die Behandlung mit einer CoQ10-Supplementierung führte zu einer deutlichen klinischen Verbesserung. Der Fall erweiterte das klinische Spektrum der Störung.

Patienten mit nachgewiesenen Mutationen im COQ2-Gen

Salviati et al. (2005) berichteten über einen 33 Monate alten Jungen mit infantiler Enzephalomyopathie, Nephropathie und Mangel an Coenzym Q10. Die Krankheit schien ein autosomal rezessives Merkmal zu sein, da die Eltern des Patienten Cousins ersten Grades waren und seine 9 Monate alte Schwester mit Nephropathie ebenfalls einen Coenzym Q10-Mangel in Fibroblasten aufwies. Der Proband stellte sich im Alter von 12 Monaten mit Proteinurie vor; eine Nierenbiopsie ergab fokale und segmentale Glomerulosklerose. Die neurologische Untersuchung ergab Hypotonie, eine leichte psychomotorische Verzögerung und eine Optikusatrophie. Nach dem Nachweis eines Coenzym-Q10-Mangels und der Einleitung einer CoQ10-Supplementierung besserten sich die neurologischen Symptome dramatisch.

Diomedi-Camassei et al. (2007) berichteten über zwei nicht verwandte Kinder mit CoQ10-Mangel, die ein schweres, früh einsetzendes nephrotisches Syndrom aufwiesen. Bei dem ersten Patienten handelte es sich um einen 22 Monate alten Jungen osteuropäischer Herkunft, der im Alter von 18 Monaten ein rasch fortschreitendes steroidresistentes nephrotisches Syndrom entwickelte und eine Peritonealdialyse begann. Die Nierenbiopsie zeigte eine Podozytenhypertrophie und eine kollabierende Glomerulopathie. Das tubulointerstitielle Kompartiment wies ausgedehnte Mikrozystenbildung, fokale tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose auf. Die ultrastrukturelle Untersuchung zeigte Podozyten mit ausgedehnten Fußfortsätzen und abnormen Mitochondrien. Er hatte keine Anzeichen einer neuromuskulären Beteiligung. Der zweite Patient war ein 6 Monate alter italienischer Junge, der sich in der Neugeborenenperiode mit einem nephrotischen Syndrom vorstellte. Die Nierenbiopsie ergab eine sichelförmige Glomerulonephritis. Im Alter von 3 Monaten entwickelte er arzneimittelresistente Krampfanfälle, Status epilepticus und Enzephalopathie, die zu einem nicht ansprechbaren Zustand, Atemstillstand und Tod im Alter von 6 Monaten führten. Die MRT des Gehirns zeigte schlaganfallähnliche Läsionen und eine zerebrale Atrophie. Außerdem wies er ein erhöhtes Liquor-Laktat auf. Eine ältere Schwester war im Alter von 18 Stunden an metabolischer Azidose und Atemnot gestorben. Beide Patienten wiesen einen verminderten CoQ10-Spiegel und eine verminderte Aktivität des mitochondrialen Komplexes II+III in Nierenrinde und Skelettmuskulatur auf.

Mollet et al. (2007) berichteten über eine französische Familie mit CoQ10-Mangel aufgrund einer Mutation in COQ2, die sich bei zwei Geschwistern als tödliche kindliche Multiorganerkrankung mit Anämie, Panzytopenie, Leberversagen und Niereninsuffizienz manifestierte. Die enzymologische Analyse zeigte eine niedrige chinonabhängige oxidative Phosphorylierungsaktivität bei den betroffenen Mitgliedern, und der CoQ10-Mangel wurde durch die Wiederherstellung der oxidativen Phosphorylierungsaktivität nach Zugabe von Chinon bestätigt.

Ogasahara et al. (1989) vermuteten eine autosomal-rezessive Vererbung des isolierten mitochondrialen CoQ10-Mangels. Die Berichte über das familiäre Auftreten bei Geschwistern von Rotig et al. (2000) und Di Giovanni et al. (2001) sprechen ebenfalls für einen autosomal rezessiven Erbgang.

Ogasahara et al. (1989), Sobreira et al. (1997) und Boitier et al. (1998) berichteten, dass eine orale CoQ10-Substitutionstherapie bei ihren Patienten einen leichten klinischen Nutzen brachte. Rotig et al. (2000) berichteten über erhebliche klinische Verbesserungen durch eine orale CoQ10-Therapie (Ubidecarenon) bei ihren beiden Patienten, die dazu führten, dass ein zuvor an den Rollstuhl gefesselter Patient die Fähigkeit wiedererlangte, ohne fremde Hilfe zu gehen, und dass ein geistig behinderter Patient seine Sprachkenntnisse wiedererlangte. Musumeci et al. (2001) berichteten über eine signifikante klinische Verbesserung bei 6 Patienten unter hochdosierter CoQ10-Therapie.

Di Giovanni et al. (2001) berichteten bei zwei Brüdern mit myopathischem partiellem CoQ10-Mangel (39 % und 35 % des Normalwerts, beschränkt auf die Mitochondrien der Skelettmuskulatur), der durch proximale und trunkale Muskelschwäche, erhöhte Kreatinkinase, Laktatazidose und Myoglobinurie gekennzeichnet war, über eine dramatische klinische und pathologische Reaktion auf die Supplementierung mit CoQ10 (Ubidecarenon). Vor der Therapie wiesen die Muskelbiopsien der Patienten eine Faserhypotrophie, eine ausgeprägte Lipidanhäufung, zerlumpte rote Fasern und Myofasern mit mehreren Apoptosemerkmalen auf. Nach 8-monatiger Behandlung war die übermäßige Lipidspeicherung verschwunden, die CoQ10-Werte normalisierten sich, die Werte der mitochondrialen Enzyme stiegen an, und der Anteil der apoptotischen Fasern nahm ab. Di Giovanni et al. (2001) kamen zu dem Schluss, dass ein Mangel an CoQ10 in den Geweben zu einer Beeinträchtigung der oxidativen Phosphorylierung und der ATP-Produktion, zu einem Anstieg der Werte schädlicher reaktiver Sauerstoffspezies und zu einer Verringerung der Hemmung der Apoptose führt.

Bei zwei Geschwistern mit blutsverwandten Eltern und der von Salviati et al. (2005) klinisch beschriebenen kindlichen Form des Coenzym-Q10-Mangels identifizierten Quinzii et al. (2006) eine homozygote Missense-Mutation im COQ2-Gen (Y297C; 609825.0001). Die Mutation trat an einem hochkonservierten Rest innerhalb einer vorhergesagten Transmembrandomäne auf. Radioisotopentests bestätigten den schweren Defekt der Biosynthese von Coenzym Q10 in den Fibroblasten eines der Geschwister. Diese Mutation in COQ2 war die erste molekulare Ursache des primären Coenzym Q10-Mangels, die identifiziert wurde.

Mollet et al. (2007) berichteten über eine französische Familie mit Coenzym-Q10-Mangel, in der ein Sohn und eine Tochter kurz nach der Geburt aufgrund von Anämie, Leberversagen und Niereninsuffizienz starben. Bei dem betroffenen Sohn identifizierten sie eine homozygote 1-bp-Deletion im Exon 7 des COQ2-Gens (609825.0002), die zu einem vorzeitigen Stoppcodon führte. Die Eltern waren heterozygot für die Mutation, die bei den Kontrollpersonen nicht vorhanden war.

Diomedi-Camassei et al. haben bei zwei nicht verwandten Patienten mit einem im Kindesalter beginnenden, rasch fortschreitenden nephrotischen Syndrom eine Mutation festgestellt. (2007) identifizierten homozygote oder compound heterozygote Mutationen im COQ2-Gen (609825.0003-609825.0005).

Quinzii et al. (2010) charakterisierten die Auswirkungen verschiedener Mutationen in 4 Genen, von denen bekannt ist, dass sie einen CoQ10-Mangel verursachen, auf die Aktivität der Atmungskette, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und die Apoptose in Fibroblasten von Patienten, die diese Mutationen tragen. Die Ergebnisse waren bei jedem Assay für jede Mutation unterschiedlich. Die CoQ10-Spiegel reichten von 18 % des Normalwerts bei einer COQ9-Mutante (R244X; 612837.0001) bis zu normalen Werten bei einer ADCK3-Spleißstellenmutante (606980.0006). Ein mittlerer CoQ10-Mangel (42,7 % bzw. 36 %) wurde bei COQ2-Mutanten (Y297C, 609825.0001 und R197H, 609825.0003/N228S, 609825.0004) festgestellt. Im Allgemeinen verursachte ein schwerer CoQ10-Mangel (weniger als 30 %) einen ausgeprägten Defekt in der Bioenergetik mit einer verringerten ATP-Produktion und manchmal einem verringerten Zellwachstum, aber keinem Anstieg der reaktiven Sauerstoffspezies oder des durch oxidativen Stress induzierten Todes. Im Gegensatz dazu verursachte ein mittlerer CoQ10-Abfall (30 bis 50 % des Normalwerts) leichte Störungen der Bioenergetik mit einem deutlichen Anstieg der reaktiven Sauerstoffspezies und des durch oxidativen Stress verursachten Zelltods. CoQ10-Werte über 60 % waren nicht mit einer signifikant beeinträchtigten ATP-Produktion oder einem erhöhten Zelltod verbunden. Quinzii et al. (2010) schlugen vor, dass eine sehr niedrige mitochondriale Atmungsaktivität aufgrund eines schweren CoQ10-Mangels sogar eine gewisse Resistenz gegen stressinduzierte Apoptose verleihen könnte.