OMIM Eintrag – # 605899 – GLYCINE ENCEPHALOPATHIE; GCE

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil Mutationen in mehreren Genen im mitochondrialen Glycin-Spaltungssystem gefunden wurden, die eine Glycin-Enzephalopathie (GCE), auch bekannt als nicht-ketotische Hyperglycinämie (NKH), verursachen. Dazu gehören die Gene, die für das P-Protein (GLDC; 238300), das T-Protein (AMT; 238310) und, bei einem Patienten, für das H-Protein (GCSH; 238330) kodieren. Die meisten Patienten mit GCE haben einen Defekt im GLDC-Gen.

Klassische neonatale Form

Die meisten Patienten mit GCE haben den neonatalen Phänotyp, der in den ersten Lebenstagen mit Lethargie, Hypotonie und myoklonischen Zuckungen auftritt und zu Apnoe und oft zum Tod führt. Diejenigen, die wieder spontan atmen, entwickeln hartnäckige Krampfanfälle und eine tiefgreifende geistige Retardierung. Bei der infantilen Form der GCE treten die Patienten nach einem symptomfreien Intervall und einer scheinbar normalen Entwicklung von bis zu sechs Monaten mit Krampfanfällen und geistiger Retardierung unterschiedlichen Grades auf. Bei der mild-episodischen Form treten die Patienten in der Kindheit mit leichter geistiger Retardierung und Episoden von Delirium, Chorea und vertikaler Blicklähmung während fiebriger Erkrankungen auf. Bei der spät auftretenden Form treten die Patienten im Kindesalter mit fortschreitender spastischer Diplegie und Optikusatrophie auf, wobei die intellektuellen Funktionen erhalten bleiben und keine Krampfanfälle gemeldet wurden (Hamosh und Johnston, 2001). Siehe den Bericht von Tada und Hayasaka (1987).

Im Gegensatz zur Glyzinämie mit Ketoazidose und Leukopenie, die auch als Propionsäureazidämie (606054) bekannt ist, tritt eine episodische Ketoazidose mit Erbrechen, Neutropenie und Thrombozytopenie bei nichtketotischer Hyperglyzinämie nicht auf. Glycin ist die einzige Aminosäure, die in Serum und Urin erhöht ist, und die einzige Aminosäure, die für diese Patienten schädlich ist. Einige von ihnen starben bereits im Neugeborenenalter nach einem Verlauf, der durch Lethargie, schwachen Schrei, generalisierte Hypotonie, fehlende Reflexe und periodische myoklonische Zuckungen gekennzeichnet war (Balfe et al., 1965). Die wenigen, die ein höheres Alter erreichen, zeigen eine schwere geistige Retardierung (Mabry und Karam, 1963; Gerritsen et al., 1965).

Hayasaka et al. (1983) untersuchten das Glycinspaltungssystem in der Leber und im Gehirn, die bei der Autopsie von zwei männlichen Säuglingen mit der typischen Form der nichtketotischen Hyperglyzinämie gewonnen wurden. Bei dem einen wurde ein Defekt des P-Proteins festgestellt, bei dem anderen ein Defekt des T-Proteins. Der Säugling mit dem P-Protein-Defekt wurde von nicht verwandten Eltern geboren, war von Geburt an lethargisch und saugte schlecht, entwickelte eine ausgeprägte Hypotonie, intermittierende Apnoe und eine schlechte Reaktionsfähigkeit auf Reize, hatte einen leicht erhöhten Ammoniakspiegel im Blut und einen deutlich erhöhten Glycinspiegel in Blut und Liquor und starb im Alter von 12 Tagen. Die immunchemische Analyse ergab, dass das Enzym P-Protein selbst fehlte. Der zweite Säugling erschien bei der Geburt gesund und wurde am ersten Tag gut gestillt. Am dritten Tag wurde er mit Lethargie, die an ein Koma grenzte, ins Krankenhaus eingeliefert. Trotz Beatmungsunterstützung, 7 Austauschtransfusionen zur Senkung des Blutzuckerspiegels und einer Behandlung mit Natriumbenzoat und Strychnin starb er am zwanzigsten Tag. Das T-Protein war im Gehirn nicht nachweisbar und in der Leber extrem niedrig. Bei der Autopsie des ersten Falles mit P-Protein-Mangel wurden das Fehlen des Corpus callosum und eine Hydromelie des Rückenmarks festgestellt. Die Autoren erklärten, dass sie einen ähnlichen strukturellen Defekt bei einem Mangel des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes gesehen hatten (siehe 312170).

Schutgens et al. (1986) berichteten über einen Fall mit T-Protein-Mangel.

Cataltepe et al. (2000) berichteten über 4 Patienten mit nichtketotischer Hyperglycinämie, die eine pulmonale Hypertonie entwickelten. Zwei Patienten hatten eine klassische neonatale GCE und entwickelten eine pulmonale Hypertonie in der Neugeborenenperiode; beide starben an der pulmonalen Hypertonie. Bei den anderen beiden Patienten handelte es sich um Geschwister aus Bangladesch mit atypischer GCE, von denen der erste im Alter von 6 Jahren eine pulmonale Hypertonie entwickelte. Sein Bruder hatte im Alter von 4 Jahren eine dokumentierte pulmonale Hypertonie, die sich spontan zurückbildete und dann im Alter von 21 Jahren in Verbindung mit Thiaminmangel erneut auftrat.

Van Hove et al. (2000) berichteten über 4 Patienten mit typischer neonataler NKH, die im frühen Säuglingsalter einen Hydrozephalus entwickelten, der einen Shunt erforderte. Die Bildgebung des Gehirns zeigte bei allen einen akuten Hydrozephalus, eine Megacisterna magna oder eine Zyste der hinteren Schädelgrube, eine ausgeprägte Atrophie der weißen Substanz und ein extrem dünnes Corpus callosum. Die 3 älteren Patienten waren in ihrer Entwicklung stark beeinträchtigt. Van Hove et al. (2000) kamen zu dem Schluss, dass die Entwicklung eines Hydrozephalus bei NKH ein zusätzliches schlechtes prognostisches Zeichen ist.

In Zellen eines verstorbenen Jungen mit GCE, der von nicht verwandten serbischen Eltern stammt, identifizierten Swanson et al. (2017) eine homozygote Missense-Mutation im AMT-Gen (S117L; 238310.0009). Funktionelle In-vitro-Expressionsstudien zeigten, dass das mutierte AMT-Protein instabil war und im Vergleich zu den Kontrollen nur 9 % enzymatische Restaktivität aufwies. Der Patient war ungewöhnlich, da bei ihm ursprünglich eine D-Glycerinsäureurie (220120) festgestellt worden war, die durch eine homozygote Frameshift-Mutation im GLYCTK-Gen (610516.0001) verursacht wurde (Brandt et al., 1974; Sass et al., 2010). Es wurde angenommen, dass die erhöhte Glycin-Konzentration bei der Patientin sekundär auf den GLYCTK-Defekt zurückzuführen war; die molekularen Befunde bestätigten jedoch, dass die Patientin an dem ungewöhnlichen Zusammentreffen von zwei angeborenen Stoffwechselstörungen litt. Swanson et al. (2017) kamen zu dem Schluss, dass eine D-Glycerinsäureurie weder einen Mangel an Glycinspaltungsenzymaktivität noch eine nichtketotische Hyperglycinämie verursacht.

Atypische milde Form

Im Gegensatz zur klassischen neonatalen Form der Störung ist die atypische oder milde Glycin-Enzephalopathie phänotypisch heterogen und unspezifisch, was die Diagnose erschwert (Flusser et al., 2005).

Cole und Meek (1985) hoben das Auftreten eines expressiven Sprachdefizits und neurologischer Anomalien bei interkurrenten Infektionen als auffällige Merkmale der milderen Form der Erkrankung hervor. In diese Kategorie fallen auch die Fälle von Ando et al. (1978), Frazier et al. (1978) und Flannery et al. (1983). Hayasaka et al. (1987) nannten einen Patienten mit atypischer GCE und Merkmalen einer fortschreitenden Degeneration des zentralen Nervensystems.

Dinopoulos et al. (2005) berichteten über drei nicht verwandte Erwachsene mit einer milden Form der Glycin-Enzephalopathie, die durch genetische Analysen bestätigt wurde (238300.0008; 238300.0009). Alle 3 Patienten wiesen als Säuglinge Hypotonie auf und waren in ihrer Entwicklung verzögert. Ein Patient zeigte im Alter von 4 Jahren eine appendikuläre Ataxie und choreoathetoide Bewegungen. Im Alter von 5 bis 12 Jahren kam es bei ihm häufig zu aggressiven Ausbrüchen. Er besuchte eine Sonderschule und schloss die High School ab. Der zweite Patient war bei der Geburt hypoton und entwickelte in der ersten Lebenswoche Krampfanfälle. Aggressives Verhalten wurde im Alter von 12 Jahren festgestellt; er war vollständig von seiner Familie abhängig. Der dritte Patient entwickelte im Alter von 6 Monaten Hypotonie. Bei ihm wurde eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) diagnostiziert, und er hatte Ausbrüche von Aggression und Impulsivität. Die Behandlung mit Dextromethorphan war unwirksam. Er machte seinen Schulabschluss in einer Sonderschulklasse. Die biochemische Analyse ergab eine Restaktivität der GLDC von 6 bis 8 %, was laut Dinopoulos et al. (2005) den milderen klinischen Phänotyp erklären könnte. Die Autoren betonten die klinische Heterogenität der milden Form von GCE.

Flusser et al. (2005) berichteten über eine große konsanguine israelische Beduinenfamilie, in der 9 Mitglieder eine atypische GCE aufwiesen, was durch eine genetische Analyse bestätigt wurde (238300.0010). Die meisten Patienten präsentierten sich in den ersten Lebensmonaten mit abnormen Bewegungen, einschließlich leichter bis mittelschwerer generalisierter Hypotonie, seitlichem Kopfnicken, choreoathetoiden Handbewegungen und Pillenrollen. Sieben Patienten hatten Krampfanfälle mit generalisierten Spike- und Slow-Wave-Anomalien im EEG; 2 hatten infantile Spasmen mit Hypsarrhythmie. Alle Patienten wiesen eine verzögerte motorische Entwicklung, eine mäßige geistige Retardierung und eine eingeschränkte Ausdrucksfähigkeit der Sprache auf. Die Patienten waren als Säuglinge reizbar und unruhig und zeigten später aggressives und zerstörerisches Verhalten. Die Behandlung war unwirksam.

Yu et al. (2013) beschrieben drei Kinder aus einer blutsverwandten Familie, die eine Autismus-Spektrum-Störung hatten und eine homozygote Mutation im AMT-Gen trugen. Obwohl die drei betroffenen Kinder individuell nicht diagnostiziert werden konnten, zeigten sie eine Reihe neurologischer Symptome, die in ihrer Gesamtheit stark auf NKH hinwiesen. Das älteste Kind war 12 Jahre alt und hatte neben der Diagnose einer Autismus-Spektrum-Störung auch eine Vorgeschichte mit schwerer Epilepsie, wobei die ersten Anfälle im Alter von 10 Monaten auftraten. Das zweite Kind war 9 Jahre alt und litt an Autismus und Epilepsie, seine Anfälle waren jedoch milder. Das dritte Kind war 2 Jahre alt, hatte sprachliche und motorische Verzögerungen und trug die Diagnose einer tiefgreifenden Entwicklungsstörung (PDD), hatte aber nur einen Fieberkrampf gehabt. Die direkte biochemische Analyse der Mutation (ile308 zu phe, I308F) zeigte eine verminderte Aktivität. Im Vergleich zu den klassischen NKH-assoziierten Werten lag die Glycinspaltungsaktivität des mutierten Allels am milden Ende des Bereichs der berichteten Werte, was darauf hindeutet, dass die betroffenen Kinder in dieser Familie an einer nicht diagnostizierten atypischen NKH litten, die sich als Autismus-Spektrum-Störung und Krampfanfälle zeigte. Das Plasma-Aminosäuren-Screening war bei den beiden älteren Kindern normal, ein Ergebnis, das typischerweise bei milderen Formen von NKH zu beobachten ist.

Transiente neonatale Hyperglyzinämie

Die transiente neonatale Hyperglyzinämie (TNH) ist durch erhöhte Glycinwerte im Plasma und Liquor bei der Geburt gekennzeichnet, die sich innerhalb von 2 bis 8 Wochen normalisieren. TNH ist klinisch und biochemisch nicht von einer typischen nicht-ketotischen Hyperglyzinämie zu Beginn zu unterscheiden. Applegarth und Toone (2001) untersuchten 7 Fälle von transienter NKH.

Korman et al. (2004) berichteten über drei Geschwister aus einer konsanguinen muslimischen palästinensischen Familie, die einen ungewöhnlichen NKH-Phänotyp aufwiesen. Bei allen drei Geschwistern wurde NKH innerhalb der ersten drei Lebenstage diagnostiziert, wobei sie charakteristische erhöhte Glycinwerte im Liquor und im Plasma sowie ein erhöhtes Verhältnis von Liquor- zu Plasmaglycin aufwiesen. Keines der Kinder entwickelte jedoch neurologische Symptome, und alle zeigten eine angemessene Entwicklung, einschließlich guter schulischer Leistungen bei den beiden Kindern im Schulalter. Die 2 älteren Kinder zeigten eine anhaltende Hyperglycinämie. Ein Patient aus einer zweiten nicht verwandten Familie, bei dem NKH diagnostiziert wurde, hatte leichte neurologische Folgeerscheinungen. Bei allen 4 Patienten identifizierten Korman et al. (2004) eine homozygote Mutation im GLDC-Gen (238300.0006), das in vitro nachweislich eine Restaktivität von 32 % des Enzyms behielt. Die Autoren vermuteten, dass diese Patienten einen neuen Phänotyp der NKH aufweisen.

Nonketotische Hyperglyzinämie wird autosomal rezessiv vererbt.

Gerritsen et al. (1965) beschrieben eine abnorm niedrige Oxalatausscheidung im Urin und postulierten einen Defekt der Glycinoxidase. Ando et al. (1968) lokalisierten den Defekt bei der Glycin-Formiminotransferase. Tada et al. (1969) kamen zu dem Schluss, dass die primäre Läsion bei Hyperglycinämie der nicht-ketotischen Variante in der Glycinspaltungsreaktion liegt. Baumgartner et al. (1969) zeigten, dass die nichtketotische Variante einen fulminanten Frühbeginn haben kann. Der Defekt betrifft das Enzym, das an der Umwandlung von Glycin in CO2, NH3 und Hydroxymethyltetrahydrofolsäure beteiligt ist. De Groot et al. (1970) beschrieben 2 betroffene Schwestern mit blutsverwandten Eltern und präsentierten Hinweise darauf, dass der Defekt in der Glycin-Decarboxylase und nicht in der Glycin-Oxidase liegt.

Toone et al. (2003) führten eine retrospektive Analyse einer Gruppe von NKH-Patienten durch und stellten fest, dass mehr als 50 % Mutationen im T-Protein (238310) aufwiesen. Die untersuchten Patienten wiesen einen oder mehrere ungewöhnliche biochemische Befunde auf: Restaktivität des Glycinspaltungssystems in der Leber, Restaktivität des Glycinspaltungssystems in den Lymphoblasten und/oder erhöhtes Glycin-Serin-Verhältnis im Fruchtwasser bei normalem Glycinspiegel im Fruchtwasser bei der pränatalen Diagnose. Die ausgewählten Patienten wiesen eine wesentlich höhere Inzidenz von T-Protein-Defekten auf als in der allgemeinen NKH-Patientenpopulation zu erwarten wäre. Toone et al. (2003) berichteten über 3 neue Mutationen und 5 Polymorphismen des T-Protein-Gens, PCR/Restriktionsenzym-Methoden für 1 Mutation und 2 Polymorphismen sowie eine Schätzung ihrer Häufigkeit bei normalen Kontrollen.

In Finnland wurde eine hohe Häufigkeit der Glycin-Enzephalopathie festgestellt; die Inzidenz wurde auf 1 von 55.000 Neugeborenen insgesamt und 1 von 12.000 in Nordfinnland geschätzt (von Wendt und Simila, 1980; Boneh et al., 2005). Hohe Inzidenzen wurden auch in British Columbia und in kleinen arabischen Dörfern in Israel gemeldet (Boneh et al., 2005).

Applegarth und Toone (2001) überprüften die Labordiagnose der Glycin-Enzephalopathie und bestätigten 9 Mutationen im T-Protein und 8 Mutationen im P-Protein.

Tan et al. (2007) berichteten, dass sie im Rahmen des Neugeborenen-Screening-Programms von New South Wales über einen Zeitraum von acht Jahren 733.527 Säuglinge untersuchten und anschließend bei neun Säuglingen eine nicht-ketotische Hyperglyzinämie diagnostizierten. Zwei von ihnen hatten Neugeborenen-Glycinwerte über dem Grenzwert und wurden innerhalb von 72 Stunden vorgestellt. Die übrigen Patienten hätten durch das Neugeborenen-Screening nicht diagnostiziert werden können, ohne dass die Rückrufquote inakzeptabel hoch gewesen wäre. Tan et al. (2007) kamen zu dem Schluss, dass Säuglinge mit nichtketotischer Hyperglykämie in der Regel nicht durch die damals verfügbaren Neugeborenen-Screening-Strategien identifiziert werden konnten.

Pränataldiagnostik

Hayasaka et al. (1990) beschrieben die Pränataldiagnostik der nichtketotischen Hyperglykämie durch enzymatische Analyse des Glycinspaltungssystems in Chorionzotten. Toone et al. (1994) beschrieben ihre Erfahrungen mit der direkten Bestimmung des Glycinspaltungsenzyms in Chorionzottenproben bei 50 Risikoschwangerschaften.

Applegarth et al. (2000) berichteten über 3 falsch-negative pränataldiagnostische Ergebnisse bei direkter Messung der Glycinspaltungsenzymaktivität in unkultiviertem Chorionzottengewebe von 290 Schwangerschaften mit Risiko für Glycin-Enzephalopathie. Aufgrund dieser falsch-negativen Ergebnisse wiesen Applegarth et al. (2000) darauf hin, dass es eine Grauzone uninterpretierbarer Aktivität gibt, in der sich betroffene und normale Enzymwerte überschneiden, und schlugen vor, dass die Wahrscheinlichkeit, dass eine Schwangerschaft mit normaler Chorionzottenaktivität ein betroffenes Kind hervorbringt, bei etwa 1 % liegt.

Kure et al. (1999) führten eine pränatale Diagnose für NKH durch enzymatische Analyse von Chorionzottenproben in 28 Familien und durch DNA-Analyse in 2 Familien durch. In 26 Familien führte die enzymatische Analyse des Glycin-Spaltungssystems (GCS) zu einer eindeutigen Diagnose; nicht eindeutige Ergebnisse in 2 Familien waren auf eine grenzwertige GCS-Aktivität zurückzuführen. In diesen beiden Familien wurde eine zweite Chorionprobe analysiert. In einem Fall war die GCS-Aktivität in der zweiten Probe normal und das Baby hatte keine NKH. In dem anderen Fall fanden Kure et al. (1999) in einer zweiten Probe ebenfalls eine extrem niedrige GCS-Aktivität, aber es wurde ein gesundes Baby geboren. Die Ursache für dieses falsch-positive Ergebnis war unbekannt. Kure et al. (1999) berichteten auch über die Möglichkeit, sowohl in finnischen als auch in israelisch-arabischen Familien eine eindeutige Pränataldiagnose zu erhalten, da in diesen Populationen Mutationen weit verbreitet sind. Die H42R-Mutation im T-Protein (238310.0003) kann zu einer nicht eindeutigen enzymatischen Aktivität führen, was einen Vorteil für die DNA-Analyse bedeutet.

Hamosh et al. (1992) berichteten über klinische und elektrophysiologische Verbesserungen bei einem Kind mit GCE, das ab dem zwölften Lebenstag mit Dextromethorphan und Natriumbenzoat behandelt wurde. Dextromethorphan ist ein nicht-kompetitiver Antagonist des NMDA-Typs des Glutamatrezeptors, der durch Glycin stimuliert werden kann. Zammarchi et al. (1994) berichteten über eine nur vorübergehende Besserung unter der gleichen Therapie, wenn die Behandlung im Alter von 65 Lebensstunden eingeleitet wurde. Das Kind starb im Alter von 5 Monaten und 7 Tagen trotz steigender Dosen von Dextromethorphan bis zu 40 mg pro Kilogramm pro Tag. Die enzymatische Grundlage für die GCE sowohl bei dem erfolgreich als auch bei dem erfolglos behandelten Säugling wurde nicht angegeben. Die Autoren vermuteten, dass die unterschiedlichen Reaktionen auf genetische Heterogenität zurückzuführen sein könnten.

Die Behandlung von Patienten mit GCE mit hohen Benzoatdosen kann zu einer Verringerung des Glycinspiegels im Liquor führen und verbessert die Anfallskontrolle und die Wachheit (Hamosh et al., 1992), wodurch sich die Lebensqualität der überlebenden Säuglinge verbessert, aber selbst bei einem frühen Behandlungsbeginn kann die Entwicklung einer mentalen Retardierung nicht verhindert werden (Zammarchi et al., 1994). Episoden von Lethargie, Koma und vermehrten Krampfanfällen können sowohl durch Hyperglycinämie aufgrund einer Unterdosierung von Benzoat als auch durch Toxizität aufgrund einer Überdosierung verursacht werden. Van Hove et al. (1995) fanden bei 3 von 4 Patienten mit GCE, die mit Natriumbenzoat behandelt wurden, einen Mangel an Plasma-Carnitin, und Benzoylcarnitin wurde in Plasma, Urin und Liquor nachgewiesen. Die Behandlung mit L-Carnitin normalisierte das plasmafreie Carnitin. Eine genaue Überwachung der Glycin-, Benzoat- und Carnitinspiegel ist bei Patienten, die Benzoat erhalten, ratsam.

Neuberger et al. (2000) berichteten über ein 6 Monate altes Mädchen, das sich mit Hypotonie und leichter psychomotorischer Retardierung vorstellte und bei dem anschließend eine NKH festgestellt wurde, die durch eine verminderte Aktivität des Glycinspaltungssystems in der Leber bestätigt wurde. Nachdem die Patientin eine Hypsarrhythmie entwickelt und einen einzigen Anfall erlitten hatte, wurde eine Behandlung mit Natriumbenzoat und Dextromethorphan begonnen. Im Laufe des folgenden Jahres war das Mädchen anfallsfrei, wobei sich die EEG-Aktivität verbesserte, und zeigte eine verzögerte, aber kontinuierlich fortschreitende psychomotorische Entwicklung. Im Alter von 20 Monaten begann sie frei zu laufen, hatte aber eine generalisierte Muskelhypotonie und eine mäßige geistige Retardierung. Das Absetzen von Dextromethorphan nach einem Jahr führte zu keiner Veränderung des klinischen oder EEG-Status. Nach Absetzen von Natriumbenzoat traten jedoch epileptische Aktivität im EEG und Verhaltensänderungen auf. Diese Veränderungen verschwanden umgehend, nachdem die Natriumbenzoat-Therapie wieder aufgenommen worden war.

Korman et al. (2006) berichteten über einen Patienten mit NKH, der durch eine homozygote Mutation im GLDC-Gen verursacht wurde. Er wurde von einem palästinensischen Araber als Cousin ersten Grades geboren. Der Patient wurde pränatal diagnostiziert und von Geburt an mit oralem Natriumbenzoat und dem NMDA-Rezeptor-Antagonisten Ketamin behandelt. Obwohl keine neonatale Hypotonie und Apnoe auftraten, war das langfristige Ergebnis im Alter von 11 Monaten schlecht, mit hartnäckigen Krampfanfällen und schwerer psychomotorischer Retardierung. Korman et al. (2006) stellten fest, dass der Glycinplasmaspiegel bei diesem Kind bei der Geburt normal war, was vermutlich auf die plazentare Clearance zurückzuführen ist, während der Glycinspiegel im Liquor deutlich erhöht war, was darauf hindeutet, dass das sich entwickelnde Gehirn pränatal der potenziellen Toxizität von Glycin ausgesetzt war.

Nonketotische Hyperglyzinämie wurde ursprünglich so benannt, um sie von der ketotischen Hyperglyzinämie zu unterscheiden, die heute als Propionsäureanämie (606054) bekannt ist. Da diese Unterscheidung nicht mehr erforderlich ist und es zu klinischen Verwechslungen zwischen Hyperglycinämie und Hyperglykämie kommt, ist die Bezeichnung Glycin-Enzephalopathie für diese Störung angemessener (Hamosh, 2001).