OMIM Eintrag – # 125370 – DENTATORUBRAL-PALLIDOLUYSISCHE ATROPHIE; DRPLA

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil die dentatorubrale-pallidoluysische Atrophie (DRPLA) durch eine heterozygote erweiterte Trinukleotid-Wiederholung im ATN1-Gen (607462) auf Chromosom 12p13 verursacht wird.

Dentatorubral-pallidoluysäre Atrophie (DRPLA) ist eine seltene autosomal-dominante neurodegenerative Störung mit vielfältigen klinischen Manifestationen, die aus verschiedenen Kombinationen von Myoklonus, Krampfanfällen, Ataxie, Choreoathetose und Demenz bestehen. Die klinische Präsentation korreliert mit der Größe der ursächlichen CAG-Wiederholungen, so dass betroffene Familienmitglieder sehr unterschiedliche Muster der Störung aufweisen können (Zusammenfassung von Vinton et al., 2005).

In 5 Familien berichteten Naito und Oyanagi (1982) über ein Syndrom mit myoklonischer Epilepsie, Demenz, Ataxie und Choreoathetose. Bei der Autopsie bestanden die wichtigsten neuropathologischen Veränderungen aus einer kombinierten Degeneration des dentatorubralen und des pallidoluysären Systems. Die Vererbung war autosomal dominant. Der Beginn der Erkrankung liegt in der Regel in den Zwanzigern, der Tod in den Vierzigern. Obwohl diese Erkrankung möglicherweise zuerst von Smith et al. (1958) beschrieben wurde und mehrere sporadische Fälle aus westlichen Ländern gemeldet wurden, scheint diese Erkrankung sehr selten zu sein, außer in Japan, wo andere erbliche Fälle beschrieben wurden (Iizuka et al., 1984; Iwabuchi et al., 1985; Takahashi et al., 1988). Hirayama et al. (1981) klassifizierten 3 klinische Formen von DRPLA: die ataxo-choreoathetoide Form, die Pseudo-Huntington-Form und die myoklonische Epilepsieform.

Tomoda et al. (1991) beschrieben eine japanische Familie mit 12 betroffenen Personen in 3 Generationen. Sie betonten, dass Patienten mit Beginn im Kindesalter in der Regel das Syndrom der progressiven myoklonischen Epilepsie (PME) haben (254800).

Warner et al. (1994) beschrieben eine Familie im Vereinigten Königreich, in der die DRPLA-Wiederholungsexpansion bei drei betroffenen Geschwistern nachgewiesen wurde. Im Zuge der Untersuchung der Huntington-Krankheit (HD; 143100) in Wessex, Großbritannien, fanden Connarty et al. (1996) eine zweite Familie mit DRPLA. Ein Vater und eine Tochter waren betroffen.

In einer einzigen japanischen Familie beobachteten Saitoh et al. (1998) 5 verschiedene klinische Typen von DRPLA. Zwei Geschwister und ihr Onkel väterlicherseits wiesen den juvenilen Typ auf, der Vater der Geschwister hatte den spätadulten Typ, und ein weiterer Onkel väterlicherseits hatte den frühadulten Typ. Eine Genanalyse bestätigte die Diagnose bei der Probandin und ihrem Geschwisterkind. Bei der Verfolgung des klinischen Verlaufs und der elektroenzephalographischen Veränderungen stellten sie fest, dass sich die Art der epileptischen Anfälle und die EEGs der jugendlichen DRPLA-Patienten mit fortschreitendem Verlauf veränderten. Die Geschwister wiesen trotz der in ihren Lymphozyten festgestellten ähnlichen DNA-Expansion unterschiedliche klinische Schweregrade auf (siehe GENOTYPE/PHENOTYPE-KORRELATIONEN).

Shimojo et al. (2001) berichteten über zwei nicht verwandte Patienten mit infantiler DRPLA. Beide Patienten entwickelten sich bis zum Alter von etwa 6 Monaten normal, als sich motorische Anzeichen wie Schwierigkeiten bei der Kontrolle des Kopfes, Choreoathetose, hyperkinetische Bewegungen, unwillkürliche Bewegungen und Krampfanfälle entwickelten. Die MRT-Untersuchung beider Patienten zeigte eine zerebrale Atrophie und eine verzögerte Myelinisierung. Die CAG-Wiederholungszahlen betrugen 93 und 90, was auf eine extreme Wiederholungsexpansion hindeutet. Obwohl die Eltern eine DNA-Analyse ablehnten, vermuteten Shimojo et al. (2001), dass das frühe Auftreten und der schwere klinische Verlauf mit den langen Wiederholungen zusammenhingen.

Haw River Syndrom

Farmer et al. (1989) beschrieben eine Familie, deren Vorfahren in Haw River, North Carolina, geboren wurden und die in fünf Generationen Mitglieder mit einer autosomal dominanten neurologischen Störung aufwies. Sie war dadurch gekennzeichnet, dass sich zwischen dem 15. und 30. Lebensjahr Ataxie, Krampfanfälle, choreiforme Bewegungen, fortschreitende Demenz und der Tod nach 15 bis 25 Jahren Krankheitsdauer entwickelten. Neuropathologische Befunde bei zwei verstorbenen Familienmitgliedern zeigten bemerkenswert ähnliche Befunde, einschließlich eines ausgeprägten neuronalen Verlusts des Nucleus dentatus, Mikroverkalkung des Globus pallidus, neuroaxonale Dystrophie des Nucleus gracilis und Demyelinisierung des Centrum semiovale. Die klinischen und pathologischen Befunde standen in enger Beziehung zueinander: Ataxie und Chorea standen in Zusammenhang mit einem schweren neuronalen Verlust im Nucleus dentatus mit Verkalkung im Globus pallidus. Die Demenz entstand durch eine fortschreitende Demyelinisierung des Centrum semiovale, und der Verlust der Funktion der hinteren Säule entstand durch eine neuroaxonale Dystrophie des Nucleus gracilis und des Nucleus cuneatus.

Burke et al. (1994) stellten fest, dass zu den phänotypischen Unterschieden zwischen dem Haw-River-Syndrom und der DRPLA das Fehlen von myoklonischen Anfällen beim HRS sowie das Vorhandensein einer ausgedehnten Demyelinisierung der subkortikalen weißen Substanz, von Basalganglienverkalkungen und einer neuroaxonalen Dystrophie gehören, die bei der DRPLA nicht zu beobachten sind.

Das Vererbungsmuster von DRPLA in den von Naito und Oyanagi (1982), Tomoda et al. (1991) und anderen berichteten Familien entspricht einem autosomal-dominanten Erbgang.

Kondo et al. (1990) wiesen nach, dass das mutierte Gen bei dieser Störung kein Allel des Huntington-Lokus (143100) ist, obwohl es genügend phänotypische Überschneidungen gibt, um zu einer Verwechslung der Diagnose zu führen; sie fanden heraus, dass es in 4 Familien negative Lod-Scores für DRPLA und D4S10 gab, den Lokus, der zuerst mit HD in Verbindung gebracht wurde.

Nagafuchi et al. (1994) zitierten Kopplungsanalysen mit polymorphen Markern in DRPLA-Familien, die den verantwortlichen Genort auf Chromosom 12p lokalisierten. Der DRPLA-Locus segregierte mit CD4 (186940), mit maximalem lod = 3,61 bei theta = 0,00, und auch mit VWF (613160), mit maximalem lod = 3,32 bei theta = 0,06. Sowohl CD4 als auch VWF befinden sich auf Chromosom 12pter-p12. Um die genaue Lage des DRPLA-Gens zu bestimmen, untersuchten Kuwano et al. (1996) die Genotypen von 4 Patienten, die jeweils eine andere Deletion von 12p aufwiesen. Das Gen für DRPLA wurde 12p13.1-p12.3 zugeordnet.

Burke et al. (1994) fanden heraus, dass der HRS-Locus eng mit der Region von DRPLA auf 12p verbunden ist.

Cancel et al. (1994) untersuchten eine große französische Verwandtschaft, bei der die Störung bei 11 betroffenen Personen als konsistent mit DRPLA angesehen wurde. Es wurde jedoch ein Hinweis auf eine Verknüpfung mit der Region von Chromosom 14 (q24.3-qter) gefunden, in der das Gen für die spinozerebellare Ataxie-3 (SCA3)/Machado-Joseph-Krankheit (607047) kartiert worden ist.

DRPLA ist eines von mehreren Beispielen für Erkrankungen, die mit der Expansion eines Trinukleotid-Repeats zusammenhängen. Koide et al. (1994) durchsuchten einen Katalog von Genen, die von Li et al. (1993) identifiziert wurden und Trinukleotid-Wiederholungen enthalten, die im menschlichen Gehirn exprimiert werden. Eine dieser cDNAs, B37 (ATN1), von der bekannt ist, dass sie auf Chromosom 12 liegt, wurde untersucht und es wurde festgestellt, dass sie bei 22 Personen mit DRPLA eine CAG-Repeat-Expansion (607462.0001) aufweist. Das fragile X-Syndrom (300624), die myotonische Dystrophie (siehe 160900), die Kennedy-Krankheit (313200), die Huntington-Krankheit, die spinozerebellare Ataxie-1 (SCA1; 164400) und die fragile XE-Mentalretardierung (siehe 309548) waren die zuvor identifizierten Erkrankungen, die auf erweiterte Trinukleotid-Repeats zurückzuführen sind.

Burke et al. (1994, 1994) wiesen nach, dass das Haw-River-Syndrom und DRPLA trotz ihres unterschiedlichen kulturellen Ursprungs und ihrer klinischen und pathologischen Unterschiede durch dieselbe erweiterte CAG-Wiederholung im ATN1-Gen (607462.0001) verursacht werden.

Burke et al. (1994) schlugen vor, dass die Unterschiede in der rassischen Häufigkeit von DRPLA wahrscheinlich auf Unterschiede in der Repeatgröße zurückzuführen sind. Die Häufigkeit des Repeat-Allels mittlerer Größe war bei Europäern sehr niedrig, bei Afroamerikanern etwas höher und bei Japanern relativ hoch (5-10 %). Diese Situation ist vergleichbar mit dem weitgehenden Fehlen der myotonen Dystrophie (DM; 160900) bei schwarzen Südafrikanern, bei denen die Häufigkeit von CTG-Wiederholungen großer Länge viel geringer ist als bei weißen und japanischen Populationen (Goldman et al., 1994). Siehe die von Burke et al. (1994) vorgestellten Diagramme zur Verteilung der Häufigkeit von CAG-Trinukleotid-Repeats in drei Populationen, darunter auch japanische Kollegen.

Genetische Antizipation

Koide et al. (1994) fanden eine gute Korrelation zwischen der Größe der (CAG)n-Repeat-Expansion und dem Alter des Ausbruchs. Patienten mit früherem Beginn neigten zu einem Phänotyp der progressiven myoklonischen Epilepsie und zu größeren Expansionen. Sie schlugen vor, dass die große Vielfalt der klinischen Manifestationen von DRPLA durch die variable, instabile Expansion des CAG-Repeats erklärt werden kann. Obwohl nur 5 Fälle väterlicher Übertragung und 2 Fälle mütterlicher Übertragung analysiert wurden, war die Länge der Repeat-Einheit in allen Fällen verändert: die durchschnittliche Änderung der Repeat-Länge bei väterlicher Übertragung war eine Zunahme von 4,2 Repeats, während die mütterliche Übertragung eine Abnahme von 1,0 Repeats war.

Nagafuchi et al. (1994) stellten fest, dass die Größe der Wiederholungen bei normalen Personen zwischen 7 und 23 variierte. Bei Patienten war ein Allel auf 49 bis 75 Wiederholungen oder gelegentlich sogar mehr erweitert. Die Expansion war in der Regel mit der väterlichen Übertragung verbunden. Wie Koide et al. (1994) stellten auch sie fest, dass die Größe der Wiederholungen eng mit dem Alter beim Auftreten der Symptome und mit der Schwere der Erkrankung korreliert. Komure et al. (1995) analysierten CAG-Trinukleotid-Wiederholungen bei 71 Personen aus 12 japanischen DRPLA-Stammbäumen, die 38 betroffene Personen umfassten. Die normalen Allele variierten zwischen 7 und 23 Wiederholungen, während die betroffenen Personen zwischen 53 und 88 Wiederholungen aufwiesen. Wie Koide et al. (1994) und Nagafuchi et al. (1994) fanden sie eine signifikante negative Korrelation zwischen der Länge der CAG-Repeats und dem Alter des Auftretens. Bei 80 % der väterlichen Übertragungen gab es eine Zunahme von mehr als 5 Wiederholungen, während alle mütterlichen Übertragungen entweder eine Abnahme oder eine Zunahme von weniger als 5 Wiederholungen zeigten.

Aoki et al. (1994) wiesen nach, dass eine Antizipation mit Expansion der CAG-Repeats sowohl durch die Mütter als auch durch die Väter erfolgen kann. Sie untersuchten 2 Familien, in denen die Nachkommen eine progressive myoklonische Epilepsie mit Beginn im Kindesalter aufwiesen. In einer Familie zeigten die Patienten der ersten Generation eine leichte zerebelläre Ataxie mit Beginn im Alter von 52 bis 60 Jahren. Eine Patientin der zweiten Generation, die Mutter, zeigte eine schwere Ataxie mit Beginn in den frühen Dreißigern. Die Nachkommen der dritten Generation zeigten geistige Retardierung, Krämpfe und Myoklonus ab einem Alter von 8 Jahren. Sano et al. (1994) untersuchten 4 Familien und zeigten ebenfalls eine Antizipation. Die älteren Patienten litten an Kleinhirnataxie mit oder ohne Demenz, während die jüngeren Patienten ein progressives Myoklonus-Epilepsie-Syndrom zeigten, das aus geistiger Retardierung, Demenz und Kleinhirnataxie sowie Epilepsie und Myoklonus bestand. Die Antizipation war bei väterlicher Übertragung signifikant größer als bei mütterlicher Übertragung.

Sato et al. (1995) berichteten über Homozygotie für einen bescheidenen Triplett-Repeat (57 Wiederholungen) bei einem Mann mit frühem Auftreten von DRPLA im Alter von 17 Jahren. Seine Eltern waren Cousins ersten Grades und waren im Alter von 73 und 71 Jahren neurologisch normal, obwohl sie 57 CAG-Repeats im heterozygoten Zustand hatten. Vier Geschwister des Probanden starben im Alter von 12 Jahren mit dem Phänotyp einer progressiven myoklonischen Epilepsie. Diese Befunde stützen die Hypothese, dass die klinischen Merkmale der DRPLA, wie die der Machado-Joseph-Krankheit, von der Dosis der Expansion der Triplett-Repeats beeinflusst werden, im Gegensatz zur Huntington-Krankheit, bei der sich der homozygote Zustand klinisch nicht vom heterozygoten Zustand zu unterscheiden scheint.

Norremolle et al. (1995) beschrieben eine dänische Familie, in der die betroffenen Personen in mindestens drei Generationen an der Huntington-Krankheit erkrankt waren. Da die Analyse des Huntingtin-Gens normale Allele ergab und einige der Patienten Krampfanfälle hatten, analysierten sie das B37-Gen und fanden signifikant verlängerte CAG-Wiederholungen, wie sie auch bei DRPLA-Fällen festgestellt worden waren. Norremolle et al. (1995) berichteten, dass Betroffene mit fast identischer Repeatlänge sehr unterschiedliche Symptome aufwiesen. Bei der väterlichen Übertragung wurde sowohl eine Expansion als auch eine Kontraktion beobachtet.

Ikeuchi et al. (1996) analysierten die Segregationsmuster von 411 Übertragungen in 24 DRPLA-Stammbäumen und 80 Übertragungen in 7 Machado-Joseph-Krankheit (MJD; 109150) Stammbäumen, wobei die Diagnosen durch molekulare Tests bestätigt wurden. Signifikante Verzerrungen zugunsten der Übertragung der mutierten Allele wurden in der männlichen Meiose gefunden, wo die mutierten Allele an 62 % aller Nachkommen bei DRPLA (P weniger als 0,01) und 73 % bei MJD (P weniger als 0,01) übertragen wurden. Die Ergebnisse wurden als konsistent mit dem meiotischen Antrieb bei beiden Störungen angesehen. Da in der männlichen Meiose eine stärkere meiotische Instabilität der Länge der CAG-Trinukleotid-Wiederholungen beobachtet wird als in der weiblichen Meiose und da der meiotische Antrieb nur in der männlichen Meiose beobachtet wird, lassen diese Ergebnisse die Möglichkeit zu, dass dem meiotischen Antrieb und der meiotischen Instabilität in der männlichen Meiose ein gemeinsamer molekularer Mechanismus zugrunde liegt.

Auf der Grundlage von Studien in einer stark betroffenen Familie in Tennessee betonte Potter (1996) die innerfamiliäre Variabilität und das Fehlen einer engen Korrelation zwischen dem Alter des Ausbruchs und der Anzahl der (CAG)n-Wiederholungen bei dieser Krankheit. Die Studien wurden an DNA aus Leukozyten durchgeführt; gewebespezifische Instabilität (somatischer Mosaizismus) wurde bei DRPLA berichtet.

Takiyama et al. (1999) bestimmten die CAG-Repeat-Größe in 427 einzelnen Spermien von 2 Männern mit DRPLA. Die mittlere Varianz der Veränderung der CAG-Repeat-Größe in den Spermien der DRPLA-Patienten (288,0) war größer als die Varianz der CAG-Repeat-Größe in den Spermien von Patienten mit Machado-Joseph-Krankheit (38,5), Huntington-Krankheit (69,0) und spinaler und bulbärer Muskelatrophie (16,3; 313200), was mit der klinischen Beobachtung übereinstimmt, dass die genetische Vorwegnahme der väterlichen Übertragung von DRPLA unter den CAG-Repeat-Krankheiten am ausgeprägtesten ist. Die Varianz war bei den beiden Patienten unterschiedlich (51,0 vs. 524,9, P größer als 0,0001). Das Segregationsverhältnis von normalen zu erweiterten Allelspermien war 1:1.

Vinton et al. (2005) berichteten über eine kaukasische Familie mazedonischer Herkunft mit DRPLA in der dritten Generation, die sich in Form von sehr mildem Auftreten im Alter, schwerem Auftreten im jungen Erwachsenenalter und schwerem Auftreten im Kindesalter in den drei Generationen manifestierte. Bei den 3 Patienten wurden Atrophin-1-Expansionsgrößen von 52, 57 bzw. 66 Wiederholungen nachgewiesen. Vinton et al. (2005) stellten fest, dass die großelterliche Trinukleotid-Expansion von 52 Wiederholungen die kleinste bisher gemeldete pathogene Mutation ist.

Bei der Untersuchung der CAG-Expansion im Gehirn und in anderen Geweben von 6 nicht verwandten DRPLA-Patienten zeigten Ueno et al. (1995), dass die Größe der CAG-Expansion in verschiedenen Hirnregionen, mit Ausnahme des Kleinhirns, im Allgemeinen um mehrere Wiederholungen größer war als in anderen peripheren Geweben. Hirnproben wiesen im Vergleich zu anderen Geweben eine größere Variation der Expansion auf, aber weder die Größe der CAG-Expansion noch das Ausmaß der Variation der CAG-Wiederholungen entsprachen den detaillierten Befunden der neuropathologischen Beteiligung. Sie kamen zu dem Schluss, dass die somatische Instabilität der CAG-Repeats die Gewebevariabilität verursacht, dass aber andere regionale oder zelltypspezifische Faktoren die Selektivität der Zellschädigung bei DRPLA erklären müssen.

Burke et al. (1996) wiesen nach, dass synthetische Polyglutamin-Peptide, DRPLA-Protein und Huntingtin (613004) von nicht betroffenen Personen mit normal großen Polyglutamin-Trakten an Glyceraldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPD; 138400) binden. Die Autoren postulierten, dass Krankheiten, die durch das Vorhandensein eines erweiterten CAG-Repeats charakterisiert sind, eine gemeinsame Stoffwechselpathogenese haben könnten, an der GAPD als funktionelle Komponente beteiligt ist. Roses (1996) und Barinaga (1996) überprüften die Ergebnisse.

Hayashi et al. (1998) untersuchten mit einem Antikörper gegen Ubiquitin die Gehirne und Rückenmarkshäute von 7 Patienten mit DRPLA. Sie fanden kleine, runde immunreaktive intranukleäre Einschlüsse sowohl in Neuronen als auch in Gliazellen in verschiedenen Hirnregionen. Die Elektronenmikroskopie zeigte, dass solche Einschlüsse aus körnigen und filamentösen Strukturen bestehen. Die Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass bei DRPLA das Auftreten von neuronalen und glialen Einschlüssen in direktem Zusammenhang mit dem verursachenden erweiterten CAG-Repeat steht, dass Neuronen in viel größerem Umfang betroffen sind als bisher angenommen und dass auch Gliazellen in den Krankheitsprozess einbezogen sind.

Sisodia (1998) hat die Bedeutung von Kerneinschlüssen bei Glutamin-Repeat-Erkrankungen untersucht. Für einen umfassenden Überblick über DRPLA, einschließlich der japanischen Literatur, siehe Kanazawa (1998).

Yamada et al. (2002) stellten fest, dass einige Patienten mit DRPLA Läsionen der weißen Substanz aufweisen, die neuropathologisch durch eine diffuse Myelinblässe gekennzeichnet sind. Die Anzahl der Läsionen korreliert mit zunehmendem Alter, wobei der Grad der Läsionen bei Jugendlichen milder und bei älteren Erwachsenen schwerer ist. In immunhistochemischen Studien an Gehirnen von 12 betroffenen Patienten und transgenen Mäusen mit erweiterten (CAG)n-Wiederholungen fanden Yamada et al. (2002) Immunreaktivität für polyQ in einigen glialen Kernen, die bei größeren Erweiterungen der (CAG)n-Wiederholungen zunahm. Die Autoren schlossen daraus, dass Oligodendrozyten ein Ziel für die PolyQ-Pathogenese bei DRPLA sind und zur Degeneration der weißen Substanz führen können.

Da DRPLA fast nur in Japan vorkommt, vermuteten Koide et al. (1994), dass es einen Gründereffekt geben könnte. In einer landesweiten Erhebung unter japanischen Patienten schätzten Hirayama et al. (1994) die Prävalenz aller Formen der spinozerebellären Degeneration auf 4,53 pro 100.000, von denen 2,5 % an DRPLA erkrankt sein sollen. Watanabe et al. (1998) untersuchten 101 Sippen mit spinozerebellären Ataxien von der zentralen japanischen Insel Honshu, wobei ein molekulardiagnostischer Ansatz mit Amplifikation der CAG-Trinukleotidwiederholung der ursächlichen Gene verwendet wurde. DRPLA stand mit 19,8 % der Fälle an zweiter Stelle der Prävalenz.

DRPLA wurde in Europa als selten angesehen. Dubourg et al. (1995) fanden bei einer Untersuchung von 117 französischen Patienten mit zerebellärer Ataxie aus 94 Familien keinen einzigen Fall und schlossen daraus, dass DRPLA in der französischen Bevölkerung selten ist.

Unter 202 japanischen und 177 kaukasischen Familien mit autosomal dominanter SCA fanden Takano et al. (1998), dass die Prävalenz von DRPLA in der japanischen Bevölkerung (20%) signifikant höher war als in der kaukasischen Bevölkerung (0%). Dies entsprach einer höheren Häufigkeit großer normaler ATN1-CAG-Allele (mehr als 17 Wiederholungen) bei japanischen Kontrollen im Vergleich zu kaukasischen Kontrollen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass große normale Allele zur Entstehung von erweiterten Allelen beitragen, die zu dominanter SCA führen.

Shimizu et al. (2004) schätzten die Prävalenz der autosomal dominanten Kleinhirnataxie (ADCA) in der japanischen Präfektur Nagano auf mindestens 22 pro 100.000. Einunddreißig von 86 Familien (36 %) waren positiv für SCA-verursachende Wiederholungsexpansionen: SCA6 (183086) war die häufigste Form (19%), gefolgt von DRPLA (10%), SCA3 (109150) (3%), SCA1 (2%) und SCA2 (183090) (1%). Die Autoren stellten fest, dass die Prävalenz von SCA3 im Vergleich zu anderen Regionen Japans niedriger war und dass die Zahl der genetisch unbestimmten SCA-Familien in Nagano viel höher war als in anderen Regionen. Nagano ist der zentrale Bezirk der Hauptinsel Japans und liegt in einer bergigen Gegend, die von den japanischen Alpen umgeben ist. Die begrenzte geografische Lage legt nahe, dass Gründereffekte zu der hohen Häufigkeit genetisch unbestimmter ADCA-Familien beigetragen haben könnten.

DRPLA scheint erstmals von Smith et al. (1958) beschrieben worden zu sein. Smith (1975) beschrieb die Störung unter der Bezeichnung dentatorubropallidoluysian atrophy.