Nutzen der Karotisendarteriektomie bei Patienten mit symptomatischer mäßiger oder schwerer Stenose

Auswahl der Patienten

Tabelle 1.Tabelle 1. Grundlegende Merkmale der Patienten mit mäßiger Stenose, je nach Behandlungsgruppe.

Insgesamt 2267 Patienten mit einer Stenose von weniger als 70 Prozent wurden nach dem Zufallsprinzip den Behandlungsgruppen zugeordnet. Ein Prüfgremium, das für die Behandlungszuweisungen verblindet war, schloss 41 Patienten (1,8 Prozent) aus, weil sie die Zulassungskriterien nicht erfüllten; 24 der 41 wurden endarterektomiert, weil die zentrale angiografische Prüfung ergab, dass die Stenose mehr als 70 Prozent betrug, 11 hatten keinen angiografischen Nachweis für eine Stenose, 3 hatten kein qualifizierendes ischämisches Ereignis, 2 gaben keine informierte Zustimmung, und für 1 waren nach der Randomisierung keine Informationen verfügbar. Die verbleibenden 2226 in Frage kommenden Patienten (1118 wurden einer medizinischen und 1108 einer chirurgischen Therapie zugewiesen) wurden in alle Analysen einbezogen. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf die Basismerkmale gut ausgeglichen (Tabelle 1).

Es gab 858 in Frage kommende Patienten mit einer Stenose von 50 bis 69 Prozent (428 in der Gruppe mit medizinischer Therapie und 430 in der Gruppe mit chirurgischer Therapie); 1368 hatten eine Stenose von weniger als 50 Prozent (690 in der Gruppe mit medizinischer Therapie und 678 in der Gruppe mit chirurgischer Therapie). Unter den Patienten mit geringgradiger Stenose (<50 Prozent) befanden sich 425 Patienten (213 in der Gruppe mit medikamentöser Therapie und 212 in der Gruppe mit chirurgischer Therapie), bei denen nach angiografischer Untersuchung eine Stenose von weniger als 30 Prozent festgestellt wurde. Diese Patienten wurden in alle hier berichteten Analysen einbezogen. Die Analysen, die mit und ohne diese Patienten mit sogenannter leichter Stenose durchgeführt wurden, unterschieden sich nicht signifikant.

Nachbeobachtung

Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug fünf Jahre. Sechs Patienten (fünf in der Gruppe mit chirurgischer Therapie und einer in der Gruppe mit medikamentöser Therapie) wurden nach einem Median von 36 Monaten nicht mehr beobachtet. Für 99,7 Prozent der Patienten lagen vollständige Daten zu den Ergebnissen vor. Alle 1818 überlebenden Patienten (911 in der Gruppe mit medikamentöser Therapie und 907 in der Gruppe mit chirurgischer Therapie) wurden 1997 abschließend untersucht.

Kreuzungen

Einundzwanzig (1,9 %) der 1108 Patienten, die nach dem Zufallsprinzip der Operation zugewiesen wurden, unterzogen sich nicht der Endarteriektomie: 12 zogen ihre Zustimmung zurück, bei 6 traten medizinische Komplikationen auf, und bei 3 entschieden die Chirurgen, keine Endarteriektomie durchzuführen. Alle wurden während der gesamten Studie beobachtet und in alle Analysen einbezogen, mit Ausnahme derjenigen, die die Berechnung der perioperativen Morbidität und Mortalität betrafen.

In der Gruppe mit medikamentöser Therapie unterzogen sich 88 von 1118 Patienten (7,9 %) der Endarteriektomie, wie im Protokoll festgelegt, nachdem das Fortschreiten der Stenose auf 70 % oder mehr durch Angiographie verifiziert worden war; weitere 34 (3,0 %) unterzogen sich der Endarteriektomie nach einem ipsilateralen Schlaganfall. Nur 78 (7,0 %) unterzogen sich einer Endarterektomie, die nicht im Protokoll vorgeschrieben war, oft auf Drängen der Patienten oder ihrer behandelnden Ärzte. Die Zensierung der Daten dieser 78 Patienten beim Crossover hatte keinen Einfluss auf unsere Schlussfolgerungen.

Medizinische Behandlung

Die verschriebene medizinische Behandlung war in beiden Gruppen ähnlich. Der Prozentsatz der Patienten, denen antithrombotische Medikamente (meist Aspirin) verschrieben wurden, lag in beiden Gruppen während der gesamten Studie bei 96 bis 99 Prozent. Zu Beginn der Studie nahmen 37 Prozent der Patienten 650 mg oder mehr Aspirin pro Tag ein, und 11 Prozent nahmen weniger als 325 mg ein. Bei der abschließenden Nachuntersuchung nahmen 31 Prozent 650 mg oder mehr pro Tag ein. Blutdrucksenkende Medikamente wurden von 60 Prozent der Patienten, die zu Beginn der Studie eine medikamentöse Therapie erhielten, und von 61 Prozent der Patienten, die sich einer Operation unterzogen, eingenommen; dieser Anteil stieg am Ende der Studie auf 68 Prozent in beiden Gruppen. Lipidsenkende Medikamente wurden zu Beginn der Studie 16 Prozent der Patienten in der Gruppe mit medikamentöser Therapie und 13 Prozent der Patienten in der Gruppe mit chirurgischer Therapie verschrieben, ein Anteil, der in beiden Gruppen auf 40 Prozent anstieg. Zu Beginn der Studie nahmen 39 Prozent der Patienten in der Gruppe mit medizinischer Therapie und 41 Prozent in der Gruppe mit chirurgischer Therapie Herzmedikamente ein; dieser Anteil stieg bis zum Ende der Studie auf 52 Prozent in beiden Gruppen.

Wenn die Blutdrucküberwachung im Datenzentrum der Studie bei zwei aufeinanderfolgenden Nachuntersuchungen diastolische Werte von 90 mm Hg oder mehr, systolische Werte von 160 mm Hg oder mehr oder beides feststellte, gingen Briefe an die Neurologen des Zentrums, in dem der Patient weiterbehandelt wurde, um sie auf den Bluthochdruck des Patienten aufmerksam zu machen. Die Prävalenz des Bluthochdrucks ging im Verlauf der Studie in beiden Behandlungsgruppen von 15 auf 10 Prozent zurück.23

Perioperative Morbidität und Mortalität

Insgesamt wurden 1108 Patienten nach dem Zufallsprinzip einer Endarteriektomie zugewiesen; 21 von ihnen erhielten nur eine medikamentöse Therapie, und bei 1087 war eine Endarteriektomie vorgesehen. Zwischen der Randomisierung und der Endarteriektomie kam es zu einem Schlaganfall an der Netzhaut; es gab keine Todesfälle. Zwischen Randomisierung und Endarteriektomie vergingen im Median zwei Tage. Bei drei Patienten war die Endarteriektomie unvollständig.

In den 30 Tagen nach der Endarteriektomie erlitten 73 der 1087 Patienten, die sich einer Endarteriektomie unterzogen hatten (6,7 Prozent), einen Schlaganfall oder starben. Dreiundvierzig (4,0 Prozent) hatten einen nichtbehindernden Schlaganfall (Rankin-Score <3), 17 (1,6 Prozent) hatten einen nicht tödlichen, behinderten Schlaganfall (Rankin-Score ≥3), und 13 (1,2 Prozent) starben (7 an einem Schlaganfall, 3 an Wundkomplikationen, 2 an einem Herzinfarkt und 1 plötzlich an Tag 3). In den 32 Tagen nach der Randomisierung erlitten 27 medizinisch behandelte Patienten (2,4 Prozent) einen Schlaganfall oder starben; 1,4 Prozent erlitten einen behinderten Schlaganfall oder starben. Der Nettoanstieg des Risikos nach 30 Tagen in Verbindung mit der Operation betrug 4,3 Prozent für einen Schlaganfall oder Tod und 1,4 Prozent für einen behinderten Schlaganfall oder Tod. Bei acht Patienten in der Gruppe mit chirurgischer Therapie, die einen Schlaganfall erlitten, verringerte sich der Schweregrad innerhalb von 90 Tagen von einem behindernden zu einem nicht behindernden Schlaganfall, was zu einer Rate von 2,0 Prozent an perioperativen behindernden Schlaganfällen und Todesfällen führte.

Ereignisse

Tabelle 2.Tabelle 2. Versagensraten nach fünf Jahren Nachbeobachtung, je nach dem Ereignis, das ein Behandlungsversagen definiert, bei Patienten mit moderater Stenose.

Tabelle 2 zeigt das Fünf-Jahres-Risiko eines Behandlungsversagens, definiert nach sechs Kriteriensätzen, für jede Kategorie des Schweregrades der Stenose (50 bis 69 Prozent vs. <50 Prozent). Bei der primären Analyse eines tödlichen oder nicht tödlichen ipsilateralen Schlaganfalls betrug die Fünf-Jahres-Versagensrate für Patienten mit einer 50- bis 69-prozentigen Stenose 22,2 Prozent für medikamentös behandelte Patienten und 15,7 Prozent für chirurgisch behandelte Patienten (P=0,045). Der absolute Unterschied von 6,5 Prozentpunkten entsprach einer relativen Risikominderung von 29 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall, 7 bis 52 Prozent); 15 Patienten müssten durch eine Endarteriektomie behandelt werden, um einen ipsilateralen Schlaganfall nach fünf Jahren zu verhindern. Bei Patienten mit einer Stenose von weniger als 50 Prozent lagen die entsprechenden Fünf-Jahres-Versagerraten bei 18,7 Prozent für medikamentös behandelte Patienten und bei 14,9 Prozent für chirurgisch behandelte Patienten (P=0,16).

Dieses Muster blieb für alle sechs Definitionen des Behandlungsversagens bestehen. Patienten mit einer 50- bis 69-prozentigen Stenose hatten ein höheres Risiko, wenn sie medikamentös behandelt wurden, und profitierten stärker von einer Operation als Patienten mit einer Stenose von weniger als 50 Prozent. Bei Patienten mit einer Stenose von 50 bis 69 Prozent war der Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test für alle sechs Definitionen statistisch signifikant oder nahezu signifikant. Bei den Patienten mit einer Stenose von weniger als 50 Prozent war er nie annähernd signifikant.

Abbildung 1.Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurven für das ereignisfreie Überleben bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer Stenose.

Die Kurven zeigen die Wahrscheinlichkeit, einen ipsilateralen Schlaganfall jeglichen Schweregrades (linke Felder) und einen behindernden ipsilateralen Schlaganfall (rechte Felder) bei Patienten mit einer Karotisstenose von 70 bis 99 Prozent (oben), 50 bis 69 Prozent (Mitte) und weniger als 50 Prozent (unten) zu vermeiden, die nach dem Zufallsprinzip einer Karotisendarteriektomie (chirurgische Therapiegruppe) oder einer alleinigen medizinischen Therapie (medizinische Therapiegruppe) zugewiesen wurden. Ebenfalls dargestellt sind die P-Werte des Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Tests, der zum Vergleich der Überlebenskurven verwendet wurde, wobei das 95-Prozent-Konfidenzintervall (KI) für jede Kurve und die Überlappung zwischen den Konfidenzintervallen durch farbige Streifen angezeigt werden. Die Zahlen unter den Tafeln geben die Anzahl der Patienten in jeder Gruppe an, die in jedem Jahr der Nachbeobachtung noch ein Risiko aufwiesen. Diese Analysen wurden nach dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt und schließen auch Patienten ein, die zu einer anderen Behandlung übergegangen sind. Die Überlebenskurven für medikamentös behandelte Patienten unterscheiden sich signifikant zwischen den drei Schweregradgruppen der Stenose (P=0,02 für alle ipsilateralen Schlaganfälle und P<0,001 für behinderte ipsilaterale Schlaganfälle); die Kurven unterschieden sich nicht signifikant für chirurgisch behandelte Patienten (P=0,58 bzw. P=0,51).

Abbildung 1 zeigt die Kurven für das ereignisfreie Überleben. Bei den eingeschlossenen Patienten mit einer Stenose von 70 Prozent oder mehr bleiben die 95-Prozent-Konfidenzintervalle für die Kurven stets getrennt, unabhängig davon, ob es sich bei dem fraglichen Ergebnis um einen Schlaganfall jeglichen Schweregrades oder um einen behinderten Schlaganfall handelt. Bei den Patienten mit einer 50- bis 69-prozentigen Stenose überschneiden sich die Konfidenzintervalle zu jedem Zeitpunkt leicht. Die Überlappung ist bei behinderten Schlaganfällen größer als bei allen Schlaganfällen. Bei den Patienten mit einer Stenose von weniger als 50 Prozent überschneiden sich die Konfidenzintervalle vollständig. Die zunehmende Überlappung der Konfidenzintervalle geht mit größeren P-Werten einher, was auf eine abnehmende Signifikanz hinweist.

Abbildung 2.Abbildung 2. Veränderung des Risikos für einen ipsilateralen Schlaganfall im Laufe der Zeit, je nach Schweregrad der Stenose und Behandlungsgruppe.

Die Kurven zeigen das Risiko eines ipsilateralen Schlaganfalls im Laufe des nächsten Jahres bei Patienten, die seit der Randomisierung keinen ipsilateralen Schlaganfall erlitten hatten. Getrennte Berechnungen wurden alle 10 Tage von der Randomisierung bis zum sechsten Jahr der Nachbeobachtung für Patienten mit einer Stenose von 50 bis 69 Prozent an der Basislinie (Panel A) und für Patienten mit einer Stenose von 70 bis 99 Prozent an der Basislinie (Panel B) durchgeführt.

Bei den chirurgisch behandelten Patienten sank das Risiko eines ipsilateralen Schlaganfalls innerhalb von 10 Tagen nach der Endarterektomie auf etwa 2 Prozent pro Jahr (Abbildung 2A und Abbildung 2B). Bei den medikamentös behandelten Patienten sank das Risiko für einen ipsilateralen Schlaganfall, das unmittelbar nach dem ersten ischämischen Ereignis am höchsten war, innerhalb von zwei bis drei Jahren allmählich auf etwa 3 Prozent pro Jahr. Dies galt sowohl für Patienten mit moderater Stenose (50 bis 69 Prozent) als auch für solche mit schwerer Stenose (70 bis 99 Prozent).

Tabelle 3.Tabelle 3. Todesfälle bei Patienten mit mäßiger Stenose, nach Ursache und Behandlungsgruppe. Tabelle 4.Tabelle 4. Art und Schweregrad des ersten Schlaganfalls nach Randomisierung bei Patienten mit mittelschwerer Stenose, je nach Behandlungsgruppe. Tabelle 5.Tabelle 5. Art des ersten ipsilateralen Schlaganfalls oder eines anderen Ereignisses nach fünf Jahren Nachbeobachtung bei Patienten mit mittelschwerer Stenose, je nach Behandlungsgruppe.

Die sekundäre Analyse nach Dezilen der Stenose zeigte keinen Gradienten des Nutzens. Die Verteilung der Todesfälle nach Ursache (Tabelle 3) unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Das Gebiet und der Schweregrad der ersten Schlaganfälle sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Arten des ersten ipsilateralen Schlaganfalls nach fünf Jahren waren in beiden Gruppen ähnlich (Tabelle 5). Lakunäre Schlaganfälle machten 6,8 Prozent bzw. 4,1 Prozent der Ereignisse in den Gruppen mit medikamentöser und chirurgischer Therapie aus; Schlaganfälle kardioembolischen Ursprungs machten 8,4 Prozent bzw. 4,8 Prozent der Ereignisse aus.

Risikofaktoren

Eine univariate Analyse aller in Tabelle 1 aufgeführten Basismerkmale ergab sieben Merkmale, die das perioperative Risiko für Schlaganfall oder Tod verdoppelten (P<0,05). Diese Risikofaktoren und das damit verbundene relative Risiko für einen perioperativen Schlaganfall oder Tod waren ein kontralateraler Karotisverschluss (relatives Risiko, 2,3; 95 Prozent Konfidenzintervall, 1,1 bis 5,1), eine linksseitige Karotiserkrankung (relatives Risiko, 2.3; 95-Prozent-Konfidenzintervall, 1,4 bis 3,8), die Einnahme von weniger als 650 mg Aspirin pro Tag (relatives Risiko, 2,3; 95-Prozent-Konfidenzintervall, 1,3 bis 3,9), das Fehlen eines Myokardinfarkts oder einer Angina pectoris in der Vorgeschichte (relatives Risiko, 2.2; 95 Prozent Konfidenzintervall, 1,3 bis 3,8), eine Läsion in der Computertomographie oder Magnetresonanztomographie ipsilateral zu der verengten Arterie, für die der Patient randomisiert wurde (relatives Risiko, 2.0; 95-Prozent-Konfidenzintervall, 1,2 bis 3,1), Diabetes in der Vorgeschichte (relatives Risiko, 2,0; 95-Prozent-Konfidenzintervall, 1,2 bis 3,1) und diastolischer Blutdruck über 90 mm Hg (relatives Risiko, 2,0; 95-Prozent-Konfidenzintervall, 1,1 bis 3,3). Andere Risikofaktoren, einschließlich Geschlecht und Alter, waren statistisch nicht signifikant.

Die Cox-Regressionsanalyse ergab vier Merkmale, die mit einem größeren langfristigen Nutzen der Operation verbunden waren: männliches Geschlecht, ein kürzlich aufgetretener Schlaganfall, kürzlich aufgetretene hemisphärische Symptome und die Einnahme von 650 mg oder mehr Aspirin pro Tag. Bei den Patienten mit einer Stenose von 50 bis 69 Prozent lag die Zahl der Patienten, die mit einer Endarteriektomie behandelt werden mussten, um einen ipsilateralen Schlaganfall jeglichen Schweregrades zu verhindern, bei 12 und die Zahl der Patienten, die behandelt werden mussten, um einen behinderten Schlaganfall zu verhindern, bei 16 für Männer; Die entsprechenden Zahlen waren 67 und 125 für Frauen, 10 und 13 für Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen Schlaganfall, 27 und 59 für Patienten mit transitorischen ischämischen Attacken als qualifizierendes Ereignis, 11 und 16 für Patienten mit kürzlich aufgetretenen hemisphärischen Symptomen (im Vergleich zu einem negativen Nutzen für Patienten mit ausschließlich retinalen Symptomen), 7 und 14 für Patienten, die 650 mg oder mehr Aspirin pro Tag einnahmen, und 125 und 44 für Patienten, die weniger oder kein Aspirin einnahmen.

Das Fehlen eines signifikanten Nutzens bei Frauen lässt sich möglicherweise durch ihr vergleichsweise geringes Schlaganfallrisiko erklären. Bei Patienten mit einer 50- bis 69-prozentigen Stenose lag das Risiko eines ipsilateralen Schlaganfalls nach fünf Jahren in der medikamentös behandelten Gruppe bei 15 Prozent der Frauen im Vergleich zu 25 Prozent der Männer. Die Endarteriektomie reduzierte dieses Risiko auf 14 Prozent bei Frauen und 17 Prozent bei Männern.

Langzeitergebnisse bei Patienten mit schwerer Stenose

Abbildung 3.Abbildung 3. Kaplan-Meier-Kurven für das ereignisfreie Überleben nach Endarterektomie bei 326 Patienten mit schwerer Stenose.

Die Kurven zeigen die Wahrscheinlichkeit, dass bei Patienten mit 70-99%iger Stenose, die sich einer Karotisendarteriektomie unterzogen haben, kein Ereignis eintritt, und zwar nach vier verschiedenen Definitionen für ein Ereignis. Es werden Punktschätzungen für das Risiko jedes Ereignisses 30 Tage, 5 Jahre und 8 Jahre nach dem Eingriff gezeigt. Das Risiko eines behindernden ipsilateralen Schlaganfalls nach 30 Tagen schließt alle perioperativen Todesfälle und behindernden Schlaganfälle ein. Die Risiken für einen ipsilateralen Schlaganfall, einen Schlaganfall jeglicher Art und einen Schlaganfall oder Tod schließen alle perioperativen Todesfälle und alle Schlaganfälle jeglicher Art ein.

Die 326 Patienten mit einer symptomatischen Stenose von 70 Prozent oder mehr, die sich einer Endarteriektomie unterzogen, wurden durchschnittlich acht Jahre lang nachbeobachtet. Für 98,8 % der Patienten lagen vollständige Daten zu den Ergebnissen vor; bei vier Patienten kam es zu einer späten Nachuntersuchung. Die Kaplan-Meier-Überlebenskurven (Abbildung 3) zeigen das Risiko eines behinderten ipsilateralen Schlaganfalls und eines Schlaganfalls jeglichen Schweregrads bei diesen Patienten im Zeitraum von 30 Tagen bis 8 Jahren.