Kurz nach seinem Highschool-Abschluss zog Zano nach Hanover, Pennsylvania, und fand dort einen Job, bei dem er für eine kleine Produktionsfirma Filme und Fernsehprojekte entwickelte. In dieser Zeit war er auch als Co-Produzent für Living Position tätig, ein Fernsehspecial zum Welt-AIDS-Tag, das von Lou Diamond Phillips moderiert wurde. Während sie in einer trendigen Boutique in Los Angeles Schuhe verkaufte, ging eine Kundin zurück in ihr Büro und erzählte ihren Vorgesetzten, dass sie gerade einen Mann kennengelernt hatte, der eine wunderbare Sendepersönlichkeit sein würde. Die Frau war eine Mitarbeiterin von MTV, was dazu führte, dass Zano als Moderator von MTV News‘ Movie House tätig wurde. 2003 bekam er die Rolle des Vince in der The WB-Sitcom What I Like About You mit Amanda Bynes und Jennie Garth in den Hauptrollen. Zano hatte seinen ersten Auftritt in der zweiten Staffel und blieb bis zur vierten und letzten Staffel, die am 24. April 2006 endete. Danach war er Gastgeber und ausführender Produzent seiner MTV-Reality-Show Why Can’t I Be You?
Im darauffolgenden Jahr trat Zano neben Haylie Duff und Frankie Muniz in der unabhängigen romantischen Komödie My Sexiest Year auf. Der Film, der gemischte Kritiken erhielt, hatte seine Weltpremiere auf dem Hamptons International Film Festival 2007. Im Jahr 2008 spielte er eine Nebenrolle an der Seite von Drake Bell in der MGM-Teenie-Komödie College. Im selben Jahr spielte Zano auch in Beverly Hills Chihuahua und Joy Ride 2: Dead Ahead mit. Im Jahr 2009 spielte Zano eine Nebenrolle in The Final Destination, dem vierten Teil der Final Destination-Filmreihe. Außerdem hatte er eine Gastrolle in der ABC-Sitcom Cougar Town, in der Courteney Cox die Hauptrolle spielte. 2010 hatte er eine wiederkehrende Rolle in The CW’s Melrose Place.
Im Jahr 2011 begann er eine wiederkehrende Rolle in 2 Broke Girls als Johnny, ein Graffiti-Künstler, der regelmäßig mit Max (Kat Dennings) flirtet. 2011 spielte er auch eine Nebenrolle in der romantischen Komödie Scents and Sensibility als Brandon. Im Jahr 2012 erhielt Zano eine wiederkehrende Rolle in einer anderen CW-Serie, 90210, in der er einen Milliardär spielte, der mit Annie (Shenae Grimes) ins Geschäft kommt. Am 27. November 2011 spielte Zano die Rolle des David Morretti in dem ABC-Familien-Weihnachtsfilm Desperately Seeking Santa gegenüber Laura Vandervoort. Ab Dezember 2012 begann Zano eine wiederkehrende Rolle in der dritten Staffel der ABC-Sitcom Happy Endings als Pete, Pennys neuer Liebhaber.
Im Jahr 2013 trat Zano in Mom als Anna Faris‘ (Hauptfigur) Freund für zwei Episoden auf.
Im Februar 2014 unterschrieb Zano, um die männliche Hauptrolle in Liz Feldman und Ellen DeGeneres‘ NBC-Comedy-Pilot One Big Happy zu spielen. Die Serie dreht sich um Lizzy (gespielt von Elisha Cuthbert), eine Lesbe, die schwanger wird, als ihr heterosexueller bester Freund Luke (der Vater des Kindes), gespielt von Zano, die Liebe seines Lebens, Prudence, kennenlernt und heiratet. Die Serie wurde am 9. Mai 2014 in Auftrag gegeben und lief Anfang 2015 zur Halbzeit der Staffel an. 2015 spielte Zano in der Fox-Serie Minority Report, die auf dem gleichnamigen Film von Steven Spielberg aus dem Jahr 2002 basiert, die Rolle des Arthur, der als harte Schale beschrieben wird, die durch jahrelange schwierige Erfahrungen in der Außenwelt entstanden ist, die Dash vermieden hat.
Im Jahr 2016 wurde Zano als Dr. Nate Heywood/Citizen Steel besetzt, ein Historiker, dessen Großvater der als Commander Steel bekannte Held war, ein Mitglied der Justice Society of America in der CW-Serie Legends of Tomorrow.