NASAL DELIVERY – A Promising Route of Drug Delivery to the Brain: Wissenschaftliche Überlegungen

ABSTRACT

Einer der Faktoren, die die Fähigkeit der meisten Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) einschränken, hängt mit dem Ausmaß des Medikaments zusammen, das die Blut-Hirn-Schranke (BHS) überwinden kann. Die Endothelzellen der Blutkapillaren, die zum Gehirn führen, weisen enge Verbindungen auf, die eine Barriere für die meisten Arzneimittel darstellen und die Fähigkeit von Arzneimitteln und gelösten Stoffen, diese Barriere zu überwinden, verhindern. Die BHS schränkt den Transfer von hydrophilen Verbindungen aus dem Gefäßkompartiment in das Hirngewebe wirksam ein. Im Gegensatz zu anderen Geweben findet aufgrund der dichten Verbindungen zwischen den Zellen kein Massenfluss durch die Kapillarwände statt. In den letzten Jahrzehnten gab es eine Reihe innovativer Ansätze für die Verabreichung von Arzneimitteln, die die Schwierigkeiten bei der Überwindung der BHS überwinden können.

Einer dieser Ansätze beinhaltet die Verabreichung von Arzneimitteln über die Nase. Es gibt immer mehr wissenschaftliche Belege dafür, dass die Verabreichung von Arzneimitteln über die Nase zu höheren Konzentrationen von Arzneimitteln führen kann, die die BHS überwinden können. Dieser Ansatz ist jedoch mit erheblichen Einschränkungen verbunden, die eine sorgfältige Abwägung der physikalisch-chemischen und pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels, seiner potenziellen ZNS-Toxizität sowie der Dosis und der verwendeten Verabreichungsvehikel erfordern. Die abschließende Bewertung nach der Überprüfung dieses Themas zeigt, dass es erhebliche Unterschiede in der Nasenanatomie und -physiologie verschiedener Tierarten und des Menschen gibt, was es sehr schwierig macht, eine direkte Korrelation zwischen ihnen herzustellen. Die in wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlichten experimentellen Daten belegen, dass verschiedene Formulierungsansätze mit mukoadhäsiven Verbindungen, Absorptionsverstärkern und speziellen Reagenzien die Effizienz der nasalen Verabreichung von Arzneimitteln an das Gehirn erhöhen können. Weitere Experimente sind erforderlich, um eine robuste Korrelation zwischen den Eigenschaften des untersuchten Wirkstoffs, der Physiologie der Nasenhöhle und den Auswirkungen spezieller Arzneimittelabgabeverfahren herzustellen, von denen bekannt ist, dass sie die Arzneimittelabgabe an das Gehirn über den nasalen Verabreichungsweg beeinflussen.

EINFÜHRUNG & HINTERGRUND

Wirkstoffe werden auf verschiedenen Wegen in den Körperkreislauf eingebracht, z. B. oral oder parenteral (intravenös, intramuskulär), und in den meisten Fällen unterliegen die auf diesen Wegen verabreichten Wirkstoffe einem sauren oder enzymatischen Abbau und können nach der Verabreichung einem übermäßigen First-Pass-Effekt (hepatischer Stoffwechsel) unterliegen. Aufgrund dieser Faktoren kann es vorkommen, dass wirksame Dosen von Arzneimitteln den systemischen Kreislauf nicht erreichen, was zu einer unwirksamen Behandlung führt. Daher müssen entweder alternative Verabreichungswege oder spezielle Verabreichungstechnologien erforscht werden, die zu verbesserten und wirksamen Verabreichungsoptionen führen können. Die nasale Verabreichung von Arzneimitteln ist ein solcher alternativer Weg, der Zugang zu einer stark vaskularisierten Schleimhaut bietet, die als interessanter Ort für die lokale Verabreichung von Arzneimitteln, die systemische Verabreichung von Arzneimitteln und die gezielte Verabreichung von Arzneimitteln (ZNS) genutzt werden kann.

Die Anatomie und Physiologie der Riechregion ist so beschaffen, dass sie einen direkten Weg zum ZNS bieten kann, was zu einer höheren Konzentration von Arzneimitteln in verschiedenen Regionen des Gehirns führt. Der zusätzliche Vorteil dieser Region besteht darin, dass sie sowohl intrazelluläre als auch extrazelluläre Transportwege für Arzneimittel zum ZNS bietet. Ob ein bestimmtes Medikament über einen dieser beiden Wege transportiert wird, hängt auch von anderen Faktoren ab, die mit den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Medikaments und den spezifischen Rezeptoren an den Riechneuronen zusammenhängen.

Nasale Anwendungen von abschwellenden oder entzündungshemmenden Medikamenten sind die beliebtesten topischen nasalen Medikamentengaben. Für einige Wirkstoffe bietet die Verabreichung über die Nase einen direkten Zugang zur systemischen Absorption. Die Absorption von Arzneimitteln über die Nasenhöhle kann als Diffusion von Arzneimitteln in den Körperkreislauf über die Nasenschleimhaut beschrieben werden. Die Absorption über die Nasenschleimhaut erfolgt in der Regel nach folgenden Schritten: Freisetzung des Arzneimittels, Penetration (Eintritt in eine Schicht), Permeation (Übergang einer Schicht) und Absorption (Aufnahme in das Gefäßsystem). Wenn man davon ausgeht, dass es beim Menschen einen Riechweg zum Gehirn gibt, bleibt zu erforschen und zu verstehen, inwieweit er zur zentralnervösen Verfügbarkeit von Medikamenten beiträgt, die über die Nase verabreicht werden.

Die Nasenanatomie

Die Nasenscheidewand teilt die menschliche Nase in zwei gleiche symmetrische Hälften. Der hintere Teil der Nasenhöhle wird als Nasopharynx bezeichnet, und jede symmetrische Hälfte öffnet sich zur Umwelt hin. Beide Hälften der Nasenhöhle bestehen aus den folgenden vier Regionen:1,2

Vestibulum: ist nicht sehr stark vaskularisiert und die Durchlässigkeit der Medikamente durch diese Region ist sehr schlecht.

Atrium: die Vaskularisierung in diesem Teil der Nasenhöhle ist gering, was zu einer mäßigen Durchlässigkeit der Medikamente führt.

Respiratorische Region: Dieser Teil der Nasenhöhle ist stark vaskularisiert und daher ist die Permeabilität von Medikamenten aus dieser Region gut.

Olfaktorische Region: ist stark vaskularisiert, was zu einer hohen Permeabilität von Medikamenten führt. Diese Region wird auch als potenzieller Ort für den Transport von Arzneimitteln von der Nase zum Gehirn genannt.

Hindernisse für den Arzneimitteltransport von der Nase zum Gehirn

Physikalisch-chemische Eigenschaften des Arzneimittels

Molekulargewicht, Lipophilie und Dissoziationsgrad sind die primären Eigenschaften des Arzneimittels, die diktieren, mit welcher Geschwindigkeit und in welchem Umfang Arzneimittel von der Nasenschleimhaut zum Gehirn transportiert werden.

Bezüglich des relativen Molekulargewichts gab es Studien, in denen die Auswirkung des Molekulargewichts untersucht wurde, und es wurde beobachtet, dass mit zunehmendem Molekulargewicht der über die Nase verabreichten Droge die Konzentration der Droge im Gehirn abnahm. Die fluoreszenzmarkierten Dextrane FD4 (4400 Da), FD20 (18900 Da) und FD40 (40500 Da) mit unterschiedlichem Molekulargewicht wurden nasal und intravenös verabreicht. Nach intravenöser Verabreichung wurde die Wirkstoffkonzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor) untersucht, und es wurde festgestellt, dass in der Liquorflüssigkeit keine fluoreszenzmarkierten Dextrane nachgewiesen werden konnten. Obwohl FD4, FD20 und FD40 nach nasaler Verabreichung im Liquor nachgewiesen wurden, nahm die Konzentration mit zunehmendem Molekulargewicht der Dextrane ab. Die meisten Arzneimittelmoleküle mit kleinem Molekulargewicht (<400 Da) werden leicht absorbiert und sind gute Kandidaten für den Transport ins Gehirn über die Nasenschleimhaut.3 Molekulargewichte von mehr als 1000 Da zeigen eine schlechte Fähigkeit, über die Nasenschleimhaut ins Gehirn aufgenommen zu werden. Große Moleküle, wie Peptide und Proteine, wurden ebenfalls auf ihre Fähigkeit untersucht, über die Nasenhöhle aufgenommen zu werden.3

Lipophile Arzneimittel werden bekanntermaßen in hohem Maße über die Nasenschleimhaut aufgenommen. Es ist bekannt, dass das Nasenepithel als Lipidsieb fungiert, so dass die lipophilen Arzneimittel die Nasenschleimhaut durchdringen. Es wurde auch beobachtet, dass es eine lineare Korrelation zwischen dem Öl-Wasser-Verteilungskoeffizienten des Arzneimittels und seiner Absorptionsgeschwindigkeitskonstante gibt.4 Lipophile Arzneimittel wie Sulfonamide wurden in Tiermodellen getestet, in denen die Arzneimittelkonzentration im Liquor infolge des direkten Transports von der Nase zum Gehirn nach nasaler Verabreichung anstieg. Lipophile Arzneimittel wie Alprenolol und Propranolol wurden im Vergleich zu dem hydrophilen Arzneimittel Metoprolol gut von der Nasenschleimhaut absorbiert.5

Bezüglich des Dissoziationsgrades ist die Arzneimittelkonzentration im CF umgekehrt proportional zum Dissoziationsgrad. Daher ist es wichtig zu verstehen, dass der Ionisierungsgrad eines nasal verabreichten Medikaments die Fähigkeit des Medikaments, in der Nasenschleimhaut absorbiert zu werden, und seine Konzentrationen im Liquor beeinflussen kann. Diltiazem HCl und Paracetamol wurden als Modellarzneimittel verwendet, um die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneimittels im Zusammenhang mit der nasalen Absorption zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Studie lassen den Schluss zu, dass eine quantitative Beziehung zwischen dem Verteilungskoeffizienten und der nasalen Absorptionskonstante besteht.4

Medikamentenkonzentration, Dosis &Verabreichungsvolumen

Die Medikamentenkonzentration, die Dosis und das Volumen der verabreichten Dosis sind allesamt wichtige Faktoren, die die nasale Medikamentenabgabe an das Gehirn beeinflussen können. Die nasale Arzneimittelabsorption steigt mit der Konzentration des Arzneimittels an der Verabreichungsstelle. Dieses Phänomen ist besonders ausgeprägt bei Arzneimitteln, die durch passive Diffusion als primären Mechanismus der Arzneimittelabsorption aufgenommen werden. Höhere Konzentrationen von Medikamenten, die in großen Mengen verabreicht werden, können die Absorption des Medikaments aufgrund lokaler unerwünschter Wirkungen negativ beeinflussen und in einigen Fällen zu einer Schädigung der Nasenschleimhaut führen. Deshalb ist es wichtig zu wissen, dass die Kapazität der Nasenhöhle begrenzt ist und die Dosierung für die nasale Verabreichung relativ niedrig sein muss (25 bis 200 μl).6

Mukoziliäre Clearance

Eine der wichtigen Funktionen der Nasenhöhle ist die Entfernung von Staub, Allergenen und Bakterien als Teil der normalen physiologischen Funktion. Damit Medikamente nach der nasalen Verabreichung die gewünschte Konzentration und das abgegebene Volumen beibehalten, so dass die therapeutische Dosis absorbiert werden kann, ist es wichtig, dass die Medikamente eine verlängerte Verweildauer in der Nasenhöhle aufweisen. Die Ablagerung des Arzneimittels in der Nasenschleimhaut kann durch verschiedene Formulierungsansätze und durch die Aufrechterhaltung des pH-Werts der nasalen Formulierung im Bereich von pH 4,5 bis 6,5 erreicht werden.7 Zur Verlängerung der Verweildauer in der Nasenhöhle wurden verschiedene Darreichungsformen verwendet. Dazu gehören Gelatine, Emulsionen, Salben, Liposomen, Mikrokügelchen und Nanopartikel, die mit Hilfe von Ionenaustauschharzverfahren hergestellt werden. Bioadhäsive Zubereitungen, Stärke-Mikrosphären und Formulierungen auf Chitosanbasis wurden ausgiebig untersucht, was zu verbesserten bioadhäsiven Eigenschaften und einer längeren Verweildauer auf der Nasenepitheloberfläche führte.8,9

Vorhandensein von Enzymaktivität

Das Vorhandensein von Enzymen in der Nasenhöhle kann eine Enzymbarriere bilden, die bekanntermaßen die Stabilität des Arzneimittels in der Nasenhöhle beeinträchtigt. Proteine und Peptide werden in der Nasenhöhle leicht durch Proteasen und Aminopeptidasen abgebaut. Obwohl es sich nicht genau um den First-Pass-Effekt handelt, den Arzneimittel nach oraler Verabreichung erfahren, kann die enzymatische Aktivität in der Nasenhöhle zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führen. Die Anwesenheit von P450-Enzymen ist in der Nasenschleimhaut viel höher als in der Atemwegsschleimhaut.10

Unterschiede zwischen den Tierarten

Die Nasenschleimhaut und ihre Physiologie unterscheiden sich stark von einer Tierart zur anderen. Die Oberfläche der Riechschleimhaut variiert bei verschiedenen Tieren. Ratten und Mäuse wurden häufig als Versuchstiere verwendet. Bei Ratten macht die Riechfläche mehr als 50 % der gesamten Oberfläche der Nasenhöhle aus, während sie beim Menschen nur 3 bis 5 % der gesamten Nasenhöhle ausmacht. Es ist daher sehr wichtig, die anatomischen und histologischen Unterschiede (Tabelle 1) zu berücksichtigen, wenn man die Ergebnisse aus Tierversuchen auf den Menschen überträgt.11-13

EMPFEHLUNGEN ZUR ÜBERWINDUNG DER HINDERDERNISSE FÜR DEN ARZNEIMITTELTRANSPORT VON DER NASE ZUM GEHIRN

Es gibt eine Reihe neuer Ansätze, die in Tiermodellen untersucht wurden, um die Hindernisse für die Verabreichung von Arzneimitteln über die Nase zum Gehirn zu überwinden. Die Bemühungen konzentrierten sich darauf, die Verweildauer in der Nasenschleimhaut zu verlängern und die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Medikaments mit Hilfe funktioneller Hilfsstoffe und innovativer Verabreichungstechnologien zu verändern. Einige Beispiele für diese innovativen Technologien sind eine Kombination aus mukoadhäsiven Polymeren, Absorptionsverstärkern und Medikamentenverabreichungsvorrichtungen, die auf eine präzise Verabreichung des Medikaments in der Nasenhöhle abzielen.

Prodrug-Ansatz

Wie bereits erörtert, sind die physikochemischen Eigenschaften von Medikamenten, wie das Molekulargewicht und die Lipophilie, kritische Parameter, die den größten Einfluss auf die Medikamentenverabreichung an das Gehirn über das Nasenepithel haben. Eine Prodrug-Strategie kann dazu beitragen, diese Eigenschaften so zu verändern, dass die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Arzneimittelaufnahme in der Nasenhöhle erhöht werden. Experimentelle Studien sowohl in vivo als auch ex vivo haben gezeigt, dass die schnelle und vollständige Absorption des Arzneimittels auf den Grad der Lipophilie und das geringere Molekulargewicht der Testverbindung zurückzuführen ist. Mehrere wasserlösliche Alkylester-Prodrugs von Ldopa wurden Ratten auf nasalem Weg verabreicht, und es wurde festgestellt, dass die Konzentration des Butylester-Prodrugs von Ldopa im ZNS der Ratten deutlich höher war als die des Muttermedikaments.14 Während sich dieser Ansatz bei vielen kleinen Molekülen bewährt hat, stellt diese Strategie bei großen Molekülen wie Proteinen und anderen Biologika eine Herausforderung dar. Es hat sich als schwierig erwiesen, die Lipophilie von Proteinen zu erhöhen, da dies erhebliche Auswirkungen auf die räumliche Struktur des Proteins haben kann, was zu einer verminderten biologischen Aktivität führt.14

Innovativer Formulierungsansatz

Es ist wichtig, eine hohe Wirkstoffkonzentration für die passive Diffusion am Nasenepithel aufrechtzuerhalten, und um dies zu erreichen, müssen eine präzise Wirkstoffablagerung und eine verlängerte Verweilzeit optimiert werden. Es gibt mehrere nasale Formulierungen und Vorrichtungen, die darauf ausgelegt sind, diese Herausforderungen zu meistern. Ein Versuchsaufbau, bei dem N-Cyclopentyladenosin (CPA) mit Mannitol-Lecithin und Chitosanhydrochlorid-Mikropartikeln formuliert und Ratten über die Nase verabreicht wurde, zeigte eine höhere CPA-Menge im ZNS der Ratten im Vergleich zum freien CPA. Die Chitosanhydrochlorid-Formulierung führte zu einer 10-fach höheren CPA-Menge im ZNS im Vergleich zur Formulierung mit Mannitollecithin-Mikropartikeln.16

Absorptionsverstärker & Enzyminhibitoren

Wirkstoffe, die von Natur aus sehr lipophil sind und zudem ein sehr niedriges Molekulargewicht haben, benötigen möglicherweise keinen speziellen Formulierungsansatz, einschließlich der Verwendung von Absorptionsverstärkern. Absorptionsverstärker können in Fällen verwendet werden, in denen das Arzneimittel eine schlechte Membrandurchlässigkeit aufweist, eine große Molekülgröße hat und für den enzymatischen Abbau durch Aminopeptide anfällig ist.17,19,20 Arzneimittel, die mit Absorptionsverstärkern formuliert werden, können die folgenden Eigenschaften aufweisen, die zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit des Arzneimittels nach nasaler Verabreichung führen:

– Verbesserung der Löslichkeit des Arzneimittels

– Verringerung der Oberflächenspannung des Schleims

– Verringerung der Enzymaktivität, die das Arzneimittel in seiner stabilen Form halten kann

Nasale Arzneimittelverabreichungsvorrichtungen

Die Arzneimittelverabreichungsvorrichtungen spielen eine wichtige Rolle, um sicherzustellen, dass das gesamte Arzneimittel an den Zielort in der Nasenhöhle gelangt. Es ist schwierig, das Medikament genau in den Riechbereich der menschlichen Nasenhöhle zu bringen, da sich dieser Bereich weit oben in der Nasenhöhle befindet, oberhalb der oberen Nasenmuscheln. Dieser Bereich ist einem sehr geringen Luftvolumen ausgesetzt, das in die Nasenhöhle eindringt, was dazu führen kann, dass geringere Dosen des Arzneimittels die Riechregion erreichen. Einige der neuartigen firmeneigenen Geräte, die nach der Verabreichung des Medikaments über die Nase signifikante Unterschiede gezeigt haben, sind in Tabelle 2 aufgeführt.18-21

Obwohl die ersten Proof-of-Concept-Studien mit diesen neuartigen nasalen Medikamentenverabreichungsgeräten vielversprechende Ergebnisse zeigen, müssen sie noch weiter mit verschiedenen Arten von Molekülen getestet werden, die über die Nasenhöhle/den Weg der Medikamentenverabreichung an das ZNS/Gehirn gelangen sollen.

ZUSAMMENFASSUNG

Die Verabreichung von Medikamenten über die Nase ist wahrscheinlich eine der nicht-invasivsten Methoden zur Umgehung der BHS für die Verabreichung von Medikamenten gegen ZNS-Erkrankungen. Nach Durchsicht der klinischen Experimente, die in diesem Bereich der Arzneimittelverabreichung veröffentlicht wurden, wird deutlich, dass das Formulierungsdesign, die Veränderung der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneimittels, der Zusatz von Absorptionsverstärkern und mukoadhäsiven Polymeren in Tiermodellen zu einer höheren Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln über den nasalen Weg im Vergleich zur parenteralen Verabreichung desselben Arzneimittels führen. Abbildung 1 zeigt eine Kombination idealer Parameter, die die Verabreichung von Arzneimitteln über die Nase an das Gehirn maximiert.

Da das Ziel von Studien an Tiermodellen letztlich darin besteht, Daten und Parameter zu sammeln, die auf Studien am Menschen übertragen werden können, besteht immer noch eine Lücke bei der Herstellung aussagekräftiger Korrelationen. Die Unterschiede in der Anatomie und Physiologie der Tiernase und der menschlichen Nase sind sehr groß und machen es schwierig, die Ergebnisse der Studien miteinander in Beziehung zu setzen. Darüber hinaus gibt es keine Korrelation zwischen der über die Nase verabreichten Dosis und der im ZNS der Tierarten bioverfügbaren Dosis. Dies ist darauf zurückzuführen, dass in den klinischen Studien mit Tiermodellen hohe Dosen verwendet werden, die für die Verabreichung beim Menschen praktisch nicht möglich sind.

HINWEISE

Der Autor dankt Dr. Pankaj Desai, William Siebel und Giovanni Pauletti vom James L Winkle College of Pharmacy, University of Cincinnati, für ihre Beratung und Unterstützung.

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