Nachweis einer positiven Selektion am menschlichen Dopaminrezeptor-D4-Genlocus

Ergebnisse und Diskussion

Primersätze wurden ausgewählt, um die vier Exons des sehr GC-reichen DRD4-Gens (1) sowie die angrenzende Promotorregion und die Spleißverbindungen zu amplifizieren (Abb. 1). Eine erste Resequenzierung des gesamten Promotors und der kodierenden Region des DRD4-Gens von 20 ADHS-Probanden (Daten nicht gezeigt) deckte eine Reihe von Polymorphismen auf, über die bereits berichtet worden war. Zu diesen Polymorphismen gehörten zwei Insertions-/Deletionspolymorphismen, einer in der Promotorregion (4,3 kb stromaufwärts des VNTR; Ref. 18 und 19) und einer im Exon 1 (2,7 kb stromaufwärts des VNTR; Ref. 20; siehe Abb. 1). Darüber hinaus wurden eine Reihe neuer kodierender SNPs im VNTR von Exon 3 (2) sowie zwei bisher unbekannte SNPs im Intron 3 im Abstand von 20 nt und ≈350 bp stromabwärts vom Zentrum des VNTR entdeckt (Abb. 1). Angesichts des hohen VNTR-Polymorphismus, der in dieser ersten Stichprobe festgestellt wurde, wurde eine umfangreichere PCR-Resequenzierung von 600 VNTR-Allelen in Exon 3 durchgeführt, die aus einer weltweiten Bevölkerungsstichprobe stammten (Ref. 3 und 17; Tabelle 1; Abb. 2). Diese Stichprobe enthielt Individuen, die die meisten wichtigen geografischen Herkünfte repräsentierten (siehe Methoden). Die Mehrheit der Individuen war heterozygot, und die beiden allelischen PCR-Produkte konnten vor der Sequenzierung durch Gelelektrophorese getrennt werden, was eindeutige Haplotypen ergab. Insgesamt wurden über 450.000 bp genomischer DNA und 2.968 48-bp-Wiederholungen untersucht.

In den 600 sequenzierten Chromosomen wurden 56 verschiedene Haplotypen gefunden (Tabelle 1). Diese Haplotypen setzten sich aus 35 unterschiedlichen 48-bp-Varianten zusammen (Abb. 2), von denen 19 bereits früher berichtet wurden (in Abb. 2 als α-ξ bezeichnet; vgl. 2). Wir schlagen vor, diese 48-bp-Varianten von DRD4 mit Nummern zu bezeichnen und nicht mit Buchstaben (2), da das griechische Alphabet nicht genügend Zeichen enthält. Wir schlagen vor, die Varianten des DRD4-Exons 3 in dem gezeigten Format zu bezeichnen, d. h. das häufigste 4R-Allel als 4R(1-2-3-4) zu bezeichnen usw.

Wir haben absichtlich eine ca. 2-fache Überstichprobe der Nicht-4R-Allele genommen, da nur eine geringe Sequenzvariation im häufigen 4R-Allel (Tabelle 1) aufgedeckt wurde, obwohl es 65 % der Häufigkeit in der Weltbevölkerung darstellt (3, 17). Die meisten Haplotypen in dieser Stichprobe (85,7 %) wurden mit Häufigkeiten von weniger als 1 % gefunden (Tabelle 1). Betrachtet man die Nukleotidvielfalt unter den durch ihre VNTR-Nummer definierten Varianten, so weisen die gemeinsamen 2R-, 4R- und 7R-Allele die geringste Vielfalt auf, wobei 78,2, 95,2 bzw. 88,9 % der Allele durch die häufigsten Haplotypen 2R(1-4), 4R(1-2-3-4) und 7R(1-2-6-5-2-5-4) repräsentiert werden (Tabelle 1). Im Gegensatz dazu sind die 3R-, 5R-, 6R- und 8R-Allele zwar seltener, weisen aber verhältnismäßig mehr Varianten auf (Tabelle 1). Bei diesem ungewöhnlichen Muster der Allelvielfalt handelt es sich eindeutig nicht um einen einfachen Längeneffekt, d. h. längere Allele weisen eine größere Vielfalt auf. Es wurden viele populationsspezifische seltene Haplotypen beobachtet. Beispiele hierfür sind der 2R(30-4)-Haplotyp, der nur in der Surui-Probe (Südamerika) gefunden wurde, und der 5R(1-3-2-3-4)-Haplotyp, der nur in der Han-Chinesen-Probe (Asien) gefunden wurde (Tabelle 1 und Abb. 2).

Das Muster der Nukleotidvariation, das in den VNTR-Haplotypen beobachtet wurde, ist nicht zufällig (Abb. 2). Die meisten DNA-Sequenzvarianten verändern die Aminosäuresequenz, manchmal recht drastisch (z. B. Gln zu Pro; Abb. 2). Obwohl es sich bei vielen dieser Varianten um verwandte Mutationsereignisse handelt (siehe unten), können diese Beziehungen bei der Berechnung von Ka/Ks berücksichtigt werden (das Verhältnis der Anzahl der Aminosäureersetzungen pro Stelle geteilt durch die geschätzte Anzahl der synonymen Änderungen). Werte von Ka/Ks größer als 1 werden in der Regel als strenger Indikator für eine positive Selektion an dem beobachteten DNA-Abschnitt angesehen (22, 23). Für eine Tandem-Repeat-Sequenz können viele angenommene Beziehungen abgeleitet werden, und daher können verschiedene Ka/Ks-Verhältnisse berechnet werden. Für alle angenommenen Beziehungen der DRD4-Varianten gilt jedoch, dass Ka/Ks > 1 ist. Nimmt man beispielsweise an, dass die häufigsten Motive der 1-6-Varianten (Abb. 2) alle einen gemeinsamen Ursprung haben und dass die Vielfalt sowohl durch Mutation als auch durch Rekombination (siehe unten) entstanden ist, ergibt sich ein Ka/Ks-Wert von 3. Eine Ausweitung dieser Analyse auf die Divergenz zwischen den Arten (eine leistungsstarke Methode zur Verbesserung dieser Berechnungen) ist aufgrund der schnellen de novo Generierung von Variation in diesem VNTR in Primatenlinien (28) nicht möglich.

Standardansätze zur Definition evolutionärer Beziehungen zwischen diesen Haplotypen sind aufgrund der repetitiven Natur der DNA-Sequenz nicht anwendbar (23). Auf der Grundlage der beobachteten DNA-Sequenzen und ihrer Nukleotidvariationen ist es jedoch einfach, einen einfachen Ursprung für die meisten dieser Haplotypen vorzuschlagen (Abb. 3; Tabelle 1). Einschrittige Rekombinations-/Mutationsereignisse zwischen den häufigsten Allelen können fast die gesamte beobachtete Variation der 2R-6R-Allele erklären. Abb. 3 ist ein vereinfachtes Diagramm der am häufigsten vorgeschlagenen Rekombinationsereignisse. Obwohl die abgeleitete Nukleotidsequenz eines ursprünglichen DRD4 nicht bestimmt werden kann, scheinen alle Allele in einer bestimmten Primatenart von einem relativ jungen gemeinsamen Vorfahren abzuleiten zu sein (28). Das am weitesten verbreitete 4R-Allel wird als das menschliche Vorläufer-Allel vorgeschlagen, und zwar aufgrund (i) der begrenzten Sequenzdaten, die für die 4R-Allele von DRD4 bei Primaten gemeldet wurden (28), (ii) des geringeren LD-Niveaus für Polymorphismen, die dieses Allel umgeben (wie unten erläutert), und (iii) der Anordnung der Sequenzmotive der Nicht-4R-Allele. Eine ungleiche Rekombination zwischen zwei 4R(1-2-3-4)-Allelen würde zu den beobachteten gemeinsamen 2R-6R-Allelen führen (Abb. 3). Die Position der Kreuzung bestimmt die resultierende Sequenz. Die häufigsten 3R(1-7-4)- und 3R(1-2-4)-Allele unterscheiden sich beispielsweise nur in der Position der Kreuzung innerhalb oder nach der zweiten Wiederholung (Abb. 3; Tabelle 1). Somit kann die bekannte hohe Häufigkeit ungleicher Rekombination zwischen Tandemwiederholungen (29) den größten Teil der beobachteten Vielfalt des DRD4-Gens erklären.

Zusätzlich zu den ungleichen Kreuzungen sind in dieser Bevölkerungsstichprobe Einzelpunktmutationen zu beobachten (Tabelle 1 und Abb. 2). Zum Beispiel haben mit einer Ausnahme alle 2R-Allele weltweit die Sequenz 2R(1-4) (Tabelle 1). Alle 12 2R-Allele, die aus der DNA der Surui (Südamerika) resequenziert wurden, enthielten eine einzige Punktmutation, das 2R(30-4)-Allel (Tabelle 1 und Abb. 2). Diese Mutation, eine Veränderung von C zu T in der ersten Wiederholung, verändert die Aminosäuresequenz nicht und ist wahrscheinlich erst vor kurzem entstanden (vor weniger als 10.000-20.000 Jahren) (24).

Im Gegensatz dazu kann die Bildung der beobachteten 7R- und höheren Allele nicht durch einfache einstufige Rekombination/Mutationsereignisse aus dem 4R(1-2-3-4)-Haplotyp erklärt werden (Abb. 3). Die Entstehung eines 7R-Allels aus dem am häufigsten vorkommenden 4R-Allel würde mindestens eine Rekombination und sechs Mutationen erfordern. Selbst wenn man kompliziertere Genkonversionsereignisse berücksichtigt, sind mehrere Schritte mit geringer Wahrscheinlichkeit erforderlich, um ein 4R-Allel in ein 7R-Allel zu verwandeln (Abb. 3). Zum Beispiel könnte das zentrale Fünf-Varianten-Motiv, das im gemeinsamen 7R(1-2-6-5-2-5-4)-Haplotyp zu finden ist, durch eine Rekombination zwischen zwei 4R-Allelen entstehen. Eine Rekombination zwischen dem terminalen Vier-Varianten-Motiv des einen 4R-Allels und dem initialen Ein-Varianten-Motiv des zweiten 4R-Allels würde einen 7R(1-2-3-5-2-3-4)-Haplotyp ergeben (Abb. 2). Drei zusätzliche Mutationen in jedem der beiden Drei-Varianten-Motive in diesem mutmaßlichen 7R-Haplotyp sind dann erforderlich, um den aktuellen 7R(1-2-6-5-2-5-4)-Haplotyp zu erzeugen. Vier dieser sechs Nukleotidveränderungen sind nicht-synonym und verändern die Aminosäuresequenz (Ser zu Gly, Gln zu Pro, Ala zu Pro und Ser zu Gly; Abb. 2). Obwohl eher eine Genkonversion als eine Mutation als Mechanismus vorgeschlagen werden könnte, um diese Nukleotidveränderungen in ein hypothetisches 7R(1-2-3-5-2-3-4)-Allel „einzufügen“, wären zwei unwahrscheinliche Ereignisse erforderlich, von denen eines eine Genkonversion des 7R-7R-Allels beinhaltet (Abb. 2 und 3).

Keiner dieser mutmaßlichen „intermediären“ 7R-Haplotypen wurde in dieser weltweiten Bevölkerungsprobe beobachtet. Unsere Stichprobe umfasste 47 7R-Allele, die von Individuen afrikanischer Herkunft sequenziert wurden, von denen man annimmt, dass sie die Populationen mit der größten genetischen Vielfalt und dem höchsten Alter enthalten (24). Es ist daher unwahrscheinlich, dass intermediäre 7R-Haplotypen in großer Häufigkeit vorkommen. Es ist jedoch nicht unsere Absicht, einen spezifischen Ursprung des DRD4 7R-Allels vorzuschlagen. Vielmehr möchten wir betonen, dass sich das DRD4 7R-Allel aufgrund der DNA-Sequenzanalyse deutlich von den üblichen 2R-6R-Allelen zu unterscheiden scheint. Es ist unmöglich festzustellen, ob der Ursprung des DRD4 7R-Allels ein einzelnes, höchst unwahrscheinliches Ereignis oder eine Reihe von unwahrscheinlichen Ereignissen war (Abb. 3).

Ungeachtet des Ursprungsmechanismus des DRD4 7R-Allels ist es eindeutig in der Lage, an Rekombinationsereignissen mit den anderen Allelen teilzunehmen. Bei den meisten der beobachteten seltenen 7R-Haplotypen scheint es sich um Rekombinationsereignisse zu handeln, meist mit dem gemeinsamen 4R(1-2-3-4)-Allel (Tabelle 1). Der 7R(1-2-6-5-2-3-4)-Haplotyp zum Beispiel scheint eine Rekombination zwischen einem 4R(1-2-3-4)-Allel und einem 7R(1-2-6-5-2-5-4)-Allel zu sein (Tabelle 1 und Abb. 2). Dieser Ursprung wurde durch die Analyse von SNPs außerhalb der Rekombinationsregion bestätigt (siehe unten). Darüber hinaus lässt sich der Ursprung einiger der seltenen 5R- und 6R-Allele sowie aller 8R- und höheren Allele durch Rekombinationen erklären, an denen ein 7R-Allel beteiligt ist, da sie das für das 7R-Allel einzigartige Sechs-Varianten-Motiv enthalten (Abb. 2 und Tabelle 1). Viele dieser 8R- und höheren Allele scheinen jedoch einen komplizierteren Ursprung zu haben, wie aus der DNA-Sequenzanalyse hervorgeht (Tab. 1 und Abb. 2).

Dieses Modell (Abb. 3) erklärt die offensichtliche Anomalie in der beobachteten Haplotypenvielfalt (Tab. 1), bei der das am häufigsten vorkommende (und alte, siehe unten) 4R-Allel die geringste Nukleotidvielfalt aufweist. Wenn die Rekombination der vorherrschende Faktor für die Diversität ist, dann ist davon auszugehen, dass die Mehrzahl der 4R-4R-Rekombinationsereignisse eine unveränderte Nukleotidsequenz aufweisen. Solche Ereignisse können nur durch Rekombination von externen Markern abgeleitet werden. Nur wenn es zu einer Rekombination außerhalb des Registers kommt, werden neue Nukleotidsequenz- (und Längen-) Varianten erzeugt (Abb. 3). Das beobachtete Muster der Haplotypenvielfalt stimmt mit einem vorherrschenden „2-Allel“-System (4R und 7R) überein, wobei die meisten der selteneren Varianten durch Rekombination aus diesen beiden Haplotypen entstanden sind (Abb. 3).

Die ungewöhnliche Art der Sequenzorganisation des DRD4 7R-Allels, die darauf hindeutet, dass es durch ein seltenes Mutationsereignis entstanden ist, veranlasste uns zu bestimmen, ob Unterschiede in der LD zwischen den 4R- und 7R-Allelen bestehen. Der Haplotyp von zwei benachbarten intronischen SNPs (G/A-G/C; Abb. 1) konnte direkt bestimmt werden, da sie auf demselben PCR-Produkt vorhanden waren, das zur Amplifikation des 48-bpVNTR verwendet wurde. Zwischen dem A-C SNP-Paar und dem 7R-Allel wurde eine starke LD gefunden (Abb. 3). Siebenundneunzig Prozent der 7R-Allele waren mit dem A-C-SNP-Paar assoziiert (66 von 68 untersuchten). Die beiden 7R-Allele, die mit den G-G-SNPs assoziiert waren, waren rekombinante 7R-4R-Haplotypen, wie sie ursprünglich durch die DNA-Sequenzanalyse (siehe oben) bestimmt wurden. Im Gegensatz dazu sind sowohl das G-G- als auch das A-C-SNP-Paar mit 4R-Allelen von DRD4 assoziiert (487 untersuchte Allele). Das G-G-Paar ist jedoch am häufigsten und macht 86,1 % der afrikanischen, aber bis zu 98,6 % der asiatischen Stichprobe aus.

Alle afrikanischen 7R-Allele waren mit den A-C-Haplotypen assoziiert, während nur 13,9 % der afrikanischen 4R-Allele mit dem A-C-Haplotyp assoziiert waren. Die DNA-Sequenzanalyse mehrerer Schimpansen- und Bonobo-Proben (Daten nicht gezeigt) zeigt, dass das G-G SNP-Paar wahrscheinlich die ursprüngliche Sequenz ist (Abb. 3). Es scheint also, dass das ursprüngliche DRD4 7R-Allel auf diesem selteneren A-C-SNP-Hintergrund entstanden ist. Eine Stichprobe von 73 2R-, 3R-, 5R- und 6R-Allelen zeigte eine annähernd gleiche Assoziation mit den G-G- und A-C-SNPs, was mit ihrem vorgeschlagenen rekombinanten Ursprung aus den 4R- und 7R-Allelen übereinstimmt (Abb. 3). Interessanterweise zeigten alle 26 untersuchten asiatischen Proben mit 2R-Allelen eine Assoziation mit den A-C-SNPs, was darauf hindeutet, dass sie aus Rekombinationen stammen, an denen 7R-Allele beteiligt sind (Abb. 3).

Ähnliche Ergebnisse wurden für weiter entfernte Promotor- und Exon-1-Insertions/Deletions-Polymorphismen erzielt (Abb. 1). In diesem Fall wurde die Assoziation indirekt aus Daten abgeleitet, die für unsere früheren Bevölkerungsstudien (3, 17) und PCR-Analysen einer Teilmenge der in dieser Studie verwendeten Personen gewonnen wurden. Bei 40 Proben, bei denen auch die elterliche DNA verfügbar war und für diese Marker genotypisiert werden konnte, konnte die Phase direkt abgeleitet werden. Es wurde ein starker Zusammenhang zwischen dem langen (duplizierten) L1-Promotor-Polymorphismus (Abb. 1) und dem 7R-Allel (Abb. 3) beobachtet, wobei 90,8 % der 7R-Allele mit L1 assoziiert waren (607 analysierte Allele). Im Gegensatz dazu ist der L1-Polymorphismus nur mit 61,9 % der 4R-Allele gekoppelt (2.102 analysierte Allele). Obwohl bevölkerungsspezifische Unterschiede beobachtet wurden (z. B. mehr L1-4R-Kopplung in chinesischen als in afrikanischen Populationen), wurde insgesamt nur eine geringe L1-4R-Kopplung festgestellt (Abb. 3). Der engere L2-Polymorphismus in Exon 1 (Abb. 1) wurde mit 93,4 % der 7R-Allele und 86,4 % der 4R-Allele assoziiert, ein relativer Unterschied, der dem für die L1-7R- und L1-4R-Assoziation beobachteten ähnelt. Der L2/S2-Polymorphismus befindet sich jedoch in einer kodierenden Region, und selektive Zwänge können die Allelhäufigkeit ebenfalls beeinflussen (30).

Standardmethoden zur Schätzung der Koaleszenzzeit für diese Allele sind angesichts der repetitiven Natur der Region und der hohen Rekombinationshäufigkeit nicht anwendbar. Berechnungen des Allelalters auf der Grundlage der relativ hohen weltweiten Populationshäufigkeit der DRD4-Allele 4R und 7R deuten jedoch darauf hin, dass diese Allele sehr alt sind (>300.000 Jahre alt; Ref. 25 und 26; siehe Methoden). Andererseits deuten Berechnungen des Allelalters auf der Grundlage der beobachteten intraallelischen Variabilität (refs. 26 und 27; siehe Methoden) darauf hin, dass das 7R-Allel 5-10-fach „jünger“ ist (30.000-50.000 Jahre alt). Solch große Diskrepanzen zwischen den mit diesen beiden Methoden berechneten Allelaltern werden in der Regel als Beweis dafür gewertet, dass die Selektion die Häufigkeit des Allels auf ein höheres Niveau erhöht hat, als durch die zufällige genetische Drift zu erwarten wäre (26). Die absoluten Werte dieser Schätzungen werden stark von den Annahmen beeinflusst, die bei den Berechnungen verwendet werden, z. B. von der angenommenen Rekombinationshäufigkeit (26). Wir haben konservative Schätzungen der Rekombinationshäufigkeit verwendet, die auf dem für die letzten 20 Megabasen von 11p beobachteten Durchschnitt basieren (31). Angesichts der beobachteten hohen Rekombination an diesem Locus (Tabelle 1 und Abb. 3) ist es wahrscheinlich, dass das tatsächliche Alter des 7R-Allels sogar noch jünger ist, und weitere LD-Analysen werden diese Schätzungen verfeinern. Die wichtige Schlussfolgerung ist jedoch, dass unabhängig von den angenommenen Parametern die relativen Altersunterschiede für die 4R- und 7R-Allele, die aus der intraallelischen Variabilität berechnet wurden, groß bleiben, während ihre Populationshäufigkeit darauf hindeutet, dass sie beide alt sind.

Die einfachste Hypothese zur Erklärung (i) der beobachteten Verzerrung der Nukleotidveränderungen (Ka/Ks), (ii) der ungewöhnlichen Sequenzorganisation des DRD4 7R-Allels und (iii) der starken LD, die dieses Allel umgibt, ist, dass das 7R-Allel als seltenes Mutationsereignis (oder -ereignisse) entstanden ist, das sich jedoch durch positive Selektion zu einer hohen Frequenz entwickelt hat. Vorteilhafte Allele brauchen in der Regel lange, um eine Häufigkeit von 0,1 zu erreichen, und steigen dann schnell auf hohe Häufigkeiten an (>0,9). Obwohl es möglich ist, dass wir die jüngste Ausbreitung eines sehr vorteilhaften 7R-Allels beobachten, halten wir es für wahrscheinlicher, dass dieses DRD4-System mit zwei Allelen (Abb. 3) ein Beispiel für eine ausgewogene Selektion ist. Eine solche Selektion könnte im menschlichen Genom weiter verbreitet sein als allgemein angenommen (24). Ein Modell der ausgewogenen Selektion geht davon aus, dass sowohl das 4R- als auch das 7R-Allel in menschlichen Populationen in hoher Frequenz erhalten bleiben. Für eine solche ausgewogene Selektion könnte eine Vielzahl von Mechanismen vorgeschlagen werden, die vom Heterozygotenvorteil bis zur frequenzabhängigen Selektion reichen (24). Nach der evolutionären Spieltheorie (32) hängt der evolutionäre Gewinn für eine bestimmte Art von Persönlichkeit von der bestehenden Verteilung der Persönlichkeitstypen ab. So kann beispielsweise eine hohe Aggressivität zu einer hohen Fitness führen, wenn fast alle Menschen sanftmütig sind, aber zu einer niedrigen Fitness, wenn sie sehr häufig vorkommt, weil aggressive Individuen unter den Strafen häufiger Konflikte leiden würden. Diese Art der frequenzabhängigen Selektion könnte für viele Arten psychologischer Variationen gelten, einschließlich derjenigen, die mit diesem speziellen Neurotransmitter-Rezeptor verbunden sind (4-9).

Alternative Erklärungen für die vorgeschlagene positive Selektion wie jüngste zufällige Engpässe, Bevölkerungsexpansion und/oder Bevölkerungsmischung (24) sind weniger wahrscheinlich, um die beobachteten Ergebnisse zu erklären. Engpässe sind sicherlich während der menschlichen Migration und Evolution aufgetreten (33-35) und haben zweifellos die aktuelle weltweite DRD4-Allelfrequenz beeinflusst. Zahlreiche Populationsstudien zu anderen Genen (24, 33, 35) haben gezeigt, dass es wahrscheinlich zu einer Verengung der Allelvielfalt „außerhalb Afrikas“ (und zu einem Anstieg der LD) kam. In der vorliegenden Studie wurde für afrikanische DRD4 4R-Allele eine größere Vielfalt (und eine niedrigere LD) im Vergleich zum Rest unserer Bevölkerungsstichprobe festgestellt, was mit der Out-of-Africa-Hypothese übereinstimmt (24). Obwohl man argumentieren könnte, dass die Häufigkeit der 7R-Allele während der Out-of-Africa-Expansion zufällig erhöht wurde, erklärt diese Theorie nicht den ungewöhnlichen Mangel an Diversität der afrikanischen 7R-Allele. Der am häufigsten vorkommende L1L2-7R(1-2-6-5-2-5-4)-A-C-Haplotyp (Abb. 3) wird mit vergleichbaren Häufigkeiten wie weltweit gefunden (>85%). Es ist schwer vorstellbar, welche Art von Engpass zu solchen Ergebnissen führen könnte, d. h. eine starke weltweite LD für ein einziges Allel (DRD4 7R), aber eine geringe LD für die übrigen Allele. Ein Modell, das mit den beobachteten Ergebnissen übereinstimmt, ist die „schwache Garten Eden“-Hypothese (24), bei der davon ausgegangen wird, dass das DRD4 4R-Allel uralt und in einheimischen Populationen vorhanden ist, während das 7R-Allel durch die Expansion aus (und nach) Afrika verbreitet wurde. Bei einer solch schwachen Garten Eden-Hypothese muss immer noch eine positive Selektion für das DRD4 7R-Allel vorgeschlagen werden.

Obwohl wir vorschlagen, dass ein rezenter Mutationsursprung und eine positive Selektion die Daten für das DRD4 7R-Allel am besten erklären, kann eine andere Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden. In Anbetracht der höchst unwahrscheinlichen Rekombination/Mutation, die erforderlich ist, um das 7R-Allel aus dem 4R-Allel zu erzeugen, ist eine Möglichkeit, die in Betracht gezogen werden sollte, der Import dieses Allels aus einer eng verwandten Hominidenlinie. Um welche Linie es sich dabei handeln könnte, kann nur spekuliert werden, aber Neandertaler-Populationen gab es ungefähr zu der Zeit, als das 7R-Allel entstand. Nach diesem Modell wäre die Koaleszenzzeit für die 4R- und 7R-Allele sehr alt, wobei die Einschleppung erst vor kurzem stattfand, gemessen an der LD. Natürlich können zusätzliche experimentelle Arbeiten diese Spekulationen klären.

Für den DRD4-Locus ist es unwahrscheinlich, dass die Selektion für ein benachbartes Gen für die vorgeschlagene Selektion verantwortlich sein kann, angesichts der besonderen und ungewöhnlichen DNA-Sequenz des DRD4 7R-Allels selbst. Wenn das DRD4 7R-Allel vor ≈40.000 Jahren entstanden ist, stellt sich die Frage, was zu dieser Zeit in der Menschheitsgeschichte geschah? Es ist verlockend, darüber zu spekulieren, dass die große Ausbreitung des Menschen in dieser Zeit, das Aufkommen radikaler neuer Technologien (Jungpaläolithikum) und/oder die Entwicklung der Landwirtschaft (24) mit dem Anstieg der Häufigkeit des DRD4 7R-Allels zusammenhängen könnten. Vielleicht haben Individuen mit Persönlichkeitsmerkmalen wie Neuheitssuche, Ausdauer usw. die Expansion (und teilweise Verdrängung) vorangetrieben. Es wurde die Vermutung geäußert, dass die derzeitige Verteilung der 7R-Allele auf Migration zurückzuführen sein könnte (34). Neben einer solchen phänotypischen Selektion könnte auch eine sexuelle Selektion im Spiel sein. Nach Darwins ursprünglicher Definition (36) führt „jeder Vorteil, den bestimmte Individuen gegenüber anderen des gleichen Geschlechts und der gleichen Art allein in Bezug auf die Fortpflanzung haben“, zu mehr Nachkommen. Wenn Individuen mit einem DRD4 7R-Allel über Persönlichkeits-/Kognitionsmerkmale verfügen, die ihnen einen Vorteil verschaffen (mehrere Sexualpartner, höhere Wahrscheinlichkeit der Partnerwahl usw.), dann wird sich die Häufigkeit dieses Allels je nach kulturellem Milieu rasch ausbreiten. Möglicherweise können kulturelle Unterschiede einen Teil der beobachteten Unterschiede in der Häufigkeit des DRD4 7R-Allels erklären (3). Es liegt auf der Hand, dass die genaue Art der DRD4-Auswahl und ihre biochemische und verhaltensbezogene Grundlage erst durch weitere Experimente ermittelt werden können. Jüngste Experimente, die zeigen, dass Personen mit ADHS, die dieses ungewöhnliche DRD4 7R-Allel besitzen, bei kritischen neuropsychologischen Aufmerksamkeitstests im Vergleich zu anderen ADHS-Probanden normal abschneiden (6), weisen nur auf einen von vielen Bereichen für künftige Untersuchungen hin.

Man könnte sich fragen, warum ein Allel, das in menschlichen Populationen offenbar einer starken positiven Selektion unterlag, jetzt dennoch bei Personen, bei denen ADHS diagnostiziert wurde, überproportional vertreten ist. Die Hypothese der gemeinsamen Variante/gemeinsamen Störung (16) besagt, dass eine gemeinsame genetische Variation mit einer gemeinsamen Krankheit zusammenhängt, entweder weil die Krankheit ein Produkt einer neuen Umwelt ist (so dass Genotypen, die mit der Störung assoziiert sind, in der Vergangenheit nicht eliminiert wurden) oder weil die Störung nur geringe Auswirkungen auf die Fitness hat (weil sie spät auftritt). Bei früh auftretenden Störungen (wie Autismus, ADHS usw.) schlagen wir vor, die Möglichkeit zu untersuchen, dass prädisponierende Allele tatsächlich einer positiven Selektion unterliegen und nur in Kombination mit anderen umweltbedingten/genetischen Faktoren zu schädlichen Auswirkungen führen. In diesem Zusammenhang ist es möglich, dass frühere Selektionszwänge auf dieses Gen nicht mehr wirken. Man kann jedoch auch spekulieren, dass gerade die Merkmale, die bei Personen mit einem DRD4 7R-Allel selektiert werden, Verhaltensweisen prädisponieren, die in der typischen Schulumgebung als unangemessen gelten und daher als ADHS diagnostiziert werden.