Abstract
Altersbedingte Veränderungen der Mitochondrien sind mit einer Abnahme der mitochondrialen Funktion verbunden. Mit fortgeschrittenem Alter nehmen das Volumen, die Integrität und die Funktionalität der mitochondrialen DNA aufgrund der Anhäufung von Mutationen und der durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) verursachten oxidativen Schäden ab. Bei älteren Menschen sind die Mitochondrien durch eine eingeschränkte Funktion gekennzeichnet, wie z. B. eine verringerte oxidative Kapazität, eine verringerte oxidative Phosphorylierung, eine verringerte ATP-Produktion, eine erhebliche Zunahme der ROS-Bildung und eine verminderte antioxidative Abwehr. Die mitochondriale Biogenese nimmt mit dem Alter ab, was auf Veränderungen in der mitochondrialen Dynamik und die Hemmung der Mitophagie zurückzuführen ist, einem Autophagie-Prozess, der dysfunktionale Mitochondrien beseitigt. Altersabhängige Anomalien in der mitochondrialen Qualitätskontrolle schwächen und beeinträchtigen die mitochondriale Funktion weiter. In gealterten Geweben trägt eine verstärkte mitochondrienvermittelte Apoptose zu einem Anstieg des Anteils apoptotischer Zellen bei. Die Umsetzung von Strategien wie Kalorienrestriktion und regelmäßiges körperliches Training kann jedoch die mitochondriale Alterung verzögern und den altersbedingten Phänotyp beim Menschen abschwächen.
1. Einleitung
Mitochondriale Dysfunktion, einschließlich verminderter oxidativer Kapazität und erhöhter oxidativer Schäden, trägt vermutlich wesentlich zur biologischen Alterung bei. Ein grundlegender Einfluss der Mitochondrien auf die Alterung wurde bereits vor mehreren Jahrzehnten vermutet. Ein Konzept geht davon aus, dass Altern das Ergebnis einer Akkumulation von Schäden an Biomolekülen ist, die auf die übermäßige Produktion hochtoxischer reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zurückzuführen ist. Dieses Konzept wurde als die mitochondriale Theorie des Alterns entwickelt, da die Mitochondrien die Hauptproduzenten von ROS in der Zelle sind. Nach dieser Theorie häufen sich mit zunehmendem Alter die durch ROS verursachten Schäden in den Mitochondrien an und werden dysfunktional. Mit der Zeit nimmt die Funktion der Zellen ab, was zu Alterung und Tod führt. Dieses Konzept wurde durch eine wachsende Zahl von experimentellen Daten aus Tiermodellen gestützt. So zeigten beispielsweise Mäuse, bei denen hohe Mutationsraten in der mitochondrialen DNA (mtDNA) entwickelt wurden (so genannte mtDNA-Mutator-Mäuse), einen fortgeschrittenen Alterungsphänotyp. Andererseits haben viele neuere Studien auch Daten geliefert, die dieser Theorie widersprechen. So wirkte sich beispielsweise der Knockout von Superoxiddismutase-Genen nicht auf die Lebensspanne von Caenorhabditis elegans aus. In der Tat scheint die Rolle der Mitochondrien bei der Alterung sehr komplex zu sein.
Mitochondrien sind subzelluläre, autonome Organellen, die in erster Linie für die Energieerzeugung und ATP-Synthese verantwortlich sind. Außerdem spielen Mitochondrien eine wesentliche Rolle im Aminosäure- und Lipidstoffwechsel und bei der Regulation der Apoptose. Mitochondrien verfügen über eine eigene DNA, die jedoch nur für 1 % der rund 1.000 mitochondrialen Proteine kodiert. Die überwiegende Mehrheit der mitochondrialen Proteine wird von der Kern-DNA kodiert und wird aus dem Zytoplasma in die Mitochondrien transportiert. Die Anzahl und Masse der Mitochondrien kann sich durch dynamische Prozesse wie Spaltung und Mitophagie verändern. Die Mitophagie ist eine spezifische Form der Autophagie, die für den Abbau dysfunktionaler oder beschädigter Mitochondrien erforderlich ist.
In dieser Übersicht werden kurz die wichtigsten Veränderungen in der Funktion und Dynamik der Mitochondrien betrachtet, die sie dysfunktional machen und zur Alterung beitragen.
2. Veränderungen der mitochondrialen DNA beim Altern
Die mitochondriale Theorie des Alterns basiert auf der Tatsache, dass die mitochondriale DNA (mtDNA) im Vergleich zur Kern-DNA eine höhere Mutationsrate und eine weniger effiziente Reparaturmaschinerie aufweist. Die Mutationsrate der mtDNA ist bis zu 15-mal höher als die der Kern-DNA. Die Anhäufung von Mutationen in der mtDNA kann eine kritische Schwelle erreichen und insbesondere in den Mitochondrien, in denen schlecht funktionierende oder beschädigte Komponenten der Atmungskette ersetzt werden müssen, negative Auswirkungen haben. Mutationen in der mtDNA, die die Expression von Komplexen der oxidativen Phosphorylierung (OxPhos) verändern, können zu mitochondrialer Dysfunktion und beschleunigter ROS-Bildung führen. Die Entwicklung der mtDNA-Mutator-Maus, eines Tieres mit mutierter mtDNA-Polymerase γ, hat das große Potenzial von mtDNA-Mutationen bei der Alterung deutlich gemacht. Diese Mäuse hatten einen defekten Mechanismus für das Korrekturlesen der mtDNA während der Replikation, was zur Entstehung einer großen Anzahl neuer Mutationen und zur Entwicklung von Phänotypen des vorzeitigen Alterns führte. Nach dem Konzept des „Teufelskreises“ werden mtDNA-Mutationen exponentiell akkumuliert und sollten mit einem deutlichen Anstieg der ROS-Produktion einhergehen. Experimente mit mtDNA-Mutationsmäusen haben jedoch gezeigt, dass die Akkumulation von mtDNA-Mutationen über die Lebensspanne linear verläuft. Bei den mtDNA-Mutator-Mäusen gab es keine signifikanten Veränderungen der ROS-Produktion und der Aktivität der antioxidativen Enzyme im Vergleich zu den normalen Tieren. Diese Ergebnisse stellen die „Teufelskreis“-Theorie ernsthaft in Frage, die besagt, dass mtDNA-Mutationen und eine beeinträchtigte OxPhos-, nicht aber ROS-Produktion in erster Linie für die vorzeitige Alterung in den mtDNA-Mutator-Mäusen verantwortlich sind.
Darüber hinaus ist die mtDNA aufgrund der unmittelbaren Nähe zu den ROS-produzierenden Komponenten der Atmungskette und des Fehlens von Histonen sehr anfällig für oxidative Schäden. In Rattenhepatozyten war die Menge an 8-Hydroxydeoxyguanosin, einem Marker für oxidative DNA-Schäden, in der mtDNA 16 Mal höher als in der Kern-DNA. In den Skelettmuskeln und der Leber von Ratten wurde eine erhebliche altersbedingte Verringerung der mtDNA-Kopienzahl beobachtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Menge und Integrität der mtDNA mit dem Alter abnehmen und zu einer abweichenden Expression von Proteinen der Elektronentransportkette führen kann, wodurch der Mechanismus von OxPhos beeinträchtigt wird.
3. Mitochondriale ROS-Produktion und Alterung
Die in der inneren Mitochondrienmembran befindliche Elektronentransportkette besteht aus vier Proteinkomplexen und ist mit der ATP-Synthase, einem ATP-produzierenden Enzym, gekoppelt. ROS gelten als unerwünschte und toxische Nebenprodukte des mitochondrialen Elektronentransportsystems.
Aufgrund ihrer extremen Reaktivität scheinen ROS ein Hauptvermittler von altersbedingten Zellschäden zu sein. ROS können auch als Signalmoleküle wirken. Interessanterweise könnten niedrige ROS-Dosen die Langlebigkeit fördern, während hohe Dosen die Lebensspanne von C. elegans verkürzen. Eine paradoxe Zunahme der Langlebigkeit wurde bei Mutanten der mitochondrialen Atmung von C. elegans bei erhöhten ROS-Konzentrationen beobachtet. Es wurde gezeigt, dass ROS den Hypoxie-induzierten Faktor-1 (HIF-1) aktivieren, einen Transkriptionsfaktor, der mit einer verlängerten Lebensspanne in Verbindung gebracht wird. Es wurde gezeigt, dass eine milde Hemmung der mitochondrialen Atmung die Lebensspanne bei vielen Arten wie C. elegans, Drosophila und Mäusen verlängert, was darauf hindeutet, dass eine Erhöhung der Langlebigkeit durch eine moderate Unterdrückung der mitochondrialen Atmung evolutionär erhalten bleibt.
Antioxidative Enzyme, die an der Inaktivierung von ROS beteiligt sind, bieten Schutz vor oxidativem Stress. In der Tat können Defekte in der Aktivität mitochondrialer antioxidativer Enzyme den oxidativen Stress erhöhen. Mäuse, die ein Transgen für ein mitochondriales antioxidatives Enzym wie die Mn-abhängige Superoxiddismutase (Mn-SOD) oder Katalase enthalten, zeigten eine erhöhte Lebenserwartung, während Mäuse, denen Mn-SOD fehlt, an einem vorzeitigen Tod starben, der mit einer schweren mitochondrialen Dysfunktion und Neurodegeneration einherging. Mäuse mit einem Mangel an p66shc, einem Protein, das unabhängig vom OxPhos-Mechanismus an der mitochondrialen ROS-Produktion beteiligt ist, zeigten eine erhöhte Resistenz gegenüber oxidativem Stress und eine um 30 % erhöhte Lebenserwartung.
Enzymatische Veränderungen können die mitochondriale oxidative Kapazität und die ATP-Synthese beeinflussen. Beim Menschen nimmt die ATP-produzierende Kapazität pro Jahrzehnt um 8 % ab. In ähnlicher Weise wurde bei älteren Menschen eine 1,5-fache Verringerung der oxidativen Kapazität pro Mitochondrienvolumen und eine 1,5-fache Verringerung pro Muskelvolumen festgestellt. Der altersabhängige Rückgang der mitochondrialen Funktion könnte auf eine geringe körperliche Aktivität zurückzuführen sein, denn beim Vergleich körperlicher Aktivität zwischen alten und jungen Menschen konnten die meisten Studien keine signifikanten Korrelationen zwischen Alter, mitochondrialer Atmung und ATP-Fluss feststellen .
4. altersabhängige Veränderungen der mitochondrialen Dynamik
Die mitochondriale Dynamik umfasst die Bewegung der Mitochondrien entlang des Zytoskeletts, die Regulierung der mitochondrialen Architektur und die durch Fusions- und Spaltungsvorgänge vermittelte Konnektivität. Dieses dynamische Netzwerk ist für die Aufrechterhaltung normaler mitochondrialer Funktionen unerlässlich und ist an grundlegenden Prozessen, einschließlich des Alterns, beteiligt. Die mitochondriale Biogenese ist die Vergrößerung der Mitochondrien durch Mechanismen wie Wachstum (Zunahme der Mitochondrienmasse) und Teilung (Zunahme der Mitochondrienzahl).
Mit fortgeschrittenem Alter nimmt die Mitochondriendichte in der Skelettmuskulatur nachweislich allmählich ab, was auf eine Abnahme der mitochondrialen Biogenese hindeuten könnte. Der Rückgang der mitochondrialen Biogenese könnte auf eine altersabhängige Verringerung des PGC-1α-Spiegels, eines wichtigen Reglers der Biogenese, zurückzuführen sein. Bei gealterten Mäusen war die Überexpression von PGC-1α in der Skelettmuskulatur mit einer geringeren Sarkopenie und einer Verbesserung der mitochondrialen Funktion verbunden.
Ein gestörtes Gleichgewicht zwischen Spaltungs- und Fusionsvorgängen kann ebenfalls mit dem altersabhängigen Rückgang der mitochondrialen Biogenese zusammenhängen. Die Spaltung ist wichtig für die Aufrechterhaltung der Qualität und Integrität der Mitochondrien, da sie an der Selektion von dysfunktionalen Mitochondrien beteiligt ist. Defekte Mitochondrien funktionieren nicht ordnungsgemäß und haben eine beeinträchtigte oxidative Kapazität, die zu einer erhöhten ROS-Produktion führt. Diese Mitochondrien werden selektiv durch die Mitophagie entfernt, ein Autophagie-Lysosomen-System, das dysfunktionale Mitochondrien durch Verschmelzung mit Lysosomen abbaut. Es wurde beobachtet, dass die Mitophagie mit dem Alter abnimmt. Dieser Rückgang geht mit einer Anhäufung beschädigter Mitochondrien, fortgeschrittenem oxidativem Stress und verstärkter Apoptose einher.
5. Mitochondrialer Apoptoseweg und Alterung
Die Mitochondrien-vermittelte Apoptose wird als Reaktion auf proapoptotische Stimuli oder bei schwerem Versagen von OxPhos ausgelöst. Kurz gesagt, ein kaspaseabhängiger Mechanismus der mitochondrialen Apoptose geht mit der Freisetzung von Cytochrom c und anderen Faktoren aus den Mitochondrien einher, was dann die Aktivierung einer Kaskade irreversibler apoptotischer Ereignisse auslöst, die durch Kaspasen vermittelt werden. Beim kaspasenunabhängigen Weg führt die Freisetzung der Endonuklease G und des Apoptose-induzierenden Faktors (AIF) durch die Mitochondrien zum Abbau der Kern-DNA.
Es wurde gezeigt, dass die Apoptose mit dem Alter signifikant zunimmt, was sich in einem altersabhängigen Anstieg des Prozentsatzes apoptotischer Zellen und einer signifikanten Hochregulierung des kaspasenunabhängigen proapoptotischen Weges bei älteren Ratten und älteren Menschen widerspiegelt. Da keine signifikanten Veränderungen in der Expression von Caspasen bei älteren Probanden beobachtet wurden, ist es unwahrscheinlich, dass der Caspase-abhängige Mechanismus mit fortgeschrittenem Alter aktiviert wird.
6. Genetische und strukturelle Veränderungen der Mitochondrien in der Atherogenese
Das zunehmende Alter ist bekanntlich ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von Atherosklerose, und daher kann Atherosklerose nach gängiger Auffassung als eine Krankheit des Alterns betrachtet werden. Vorzeitige oder beschleunigte vaskuläre Alterung und Atherosklerose können mit einer Dysfunktion der Mitochondrien in Verbindung gebracht werden.
Es ist bekannt, dass in der Humanpathologie eine Reihe von Krankheiten mit somatischen Mutationen im mitochondrialen Genom (mtDNA) in Verbindung gebracht werden. Obwohl mitochondriale Dysfunktion zu erhöhtem oxidativem Stress führt, wurde der Rolle mitochondrialer Mutationen bei Atherosklerose bisher nicht viel Aufmerksamkeit geschenkt. In einer kürzlich durchgeführten Studie untersuchten wir den Zusammenhang zwischen mitochondrialer genetischer Variation und dem Schweregrad der Karotis-Atherosklerose (gemessen an der Karotis-Intima-Media-Dicke (cIMT) und dem Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit (KHK)) und stellten fest, dass Heteroplasmie für mehrere Mutationen in der mtDNA in Leukozyten, einschließlich der Mutationen C3256T, T3336C, G12315A, G13513A, G14459A, G14846A und G15059A, sowohl mit dem Schweregrad der Karotis-Atherosklerose als auch mit dem Vorliegen einer KHK signifikant assoziiert waren. Die elektronenmikroskopische Analyse atherosklerotischer Läsionen hat auch eine große Variabilität im ultrastrukturellen Erscheinungsbild der Mitochondrien in menschlichen atherosklerotischen Läsionen der Aorta im Vergleich zum Erscheinungsbild der Mitochondrien in den normalen Teilen der Aortenintima ergeben (Abbildung 1). Dies veranlasste uns zu der Hypothese, dass die strukturellen Unterschiede im Erscheinungsbild der Mitochondrien das Vorhandensein von somatischen Mutationen im menschlichen mitochondrialen Genom widerspiegeln könnten, die für die Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen entscheidend sein könnten. Um diese Hypothese zu prüfen, haben wir das Ausmaß der Heteroplasmie für mehrere mitochondriale Mutationen verglichen, die zuvor mit verschiedenen Arten von atherosklerotischen Läsionen in Verbindung gebracht wurden. Die Homogenate nicht betroffener Aortenintimae und lipofibröser Plaques menschlicher Aorten wurden verglichen, um das durchschnittliche Niveau der Heteroplasmie für die Mutationen A1555G, C3256T, T3336T, G12315A, G14459A und G15059A des menschlichen mitochondrialen Genoms zu ermitteln. Es wurde festgestellt, dass mindestens vier Mutationen des mitochondrialen Genoms, nämlich A1555G im MT-RNR1-Gen, C3256T im MT-TL1-Gen, G12315A im MT-TL2-Gen und G15059A im MT-CYB-Gen, eine signifikant höhere Prävalenz und einen höheren Mittelwert in lipofibrösen Plaques im Vergleich zur nicht-atherosklerotischen Intima aufweisen. Der Befund, dass somatische Mutationen im mitochondrialen Genom mit der Entwicklung von Atherosklerose assoziiert sind, sollte zur weiteren Erforschung des Konzepts ermutigen, dass mitochondriale DNA-Heteroplasmie als Biomarker der Atherogenese verwendet werden könnte.
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Unterschiedliche ultrastrukturelle Erscheinungsbilder von Mitochondrien in der Aortenintima ((a)-(f)). (a) Ein typisches Erscheinungsbild eines Mitochondriums in einer grob normalen Aorta. (b) Ein Mitochondrium mit gut definierten Cristae und gut erhaltenen umgebenden Membranen in einer lipofibrösen Plaque. ((c)-(f)) Strukturelle Varianten und zerstörerische Veränderungen der Cristae von Mitochondrien in lipofibrösen Plaques. In ((c)-(f)) ist die Bildung vakuolenartiger Strukturen in den Zonen der ödematösen Matrix der Mitochondrien durch Pfeile dargestellt. ((a)-(f)) Elektronenmikroskopische Skalen = 200 nm (nachgedruckt aus Atherosclerosis; Sobenin et al. Changes of mitochondria in atherosclerosis: possible determinant in the pathogenesis of the disease 2013; 227 : 283-288 , mit Genehmigung von Elsevier).
7. Mitochondriale Qualitätskontrolle und Alterung
Mitochondrien verfügen über eine Reihe spezifischer Enzyme wie Chaperone, Proteasen und Methionin-Reduktase, die fehlgefaltete Proteine neu falten und eliminieren. Bei dem kurzlebigen Pilz Podospora anserina führt die Deletion der mitochondrialen Protease PaLon1, die an der Qualitätskontrolle von Proteinen beteiligt ist, zu einer deutlich verkürzten Lebensspanne, während die Überexpression von PaLon1 die Langlebigkeit des Pilzes nicht beeinträchtigt, aber mit einer längeren Gesundheit und einer verbesserten mitochondrialen Funktion einhergeht. Die mitochondriale Protease Lon ist für den Abbau oxidierter Proteine verantwortlich, und es wird vermutet, dass ihre Herunterregulierung zur Alterung und zu altersbedingten Krankheiten beiträgt. Somit kann die ordnungsgemäße Funktion des mitochondrialen Qualitätskontrollsystems mit Langlebigkeit in Verbindung gebracht werden oder zumindest die gesunde Lebensspanne verlängern.
Mitochondrien tragen zum zellulären System der Proteinqualitätskontrolle bei, das mit der Ubiquitinierung und dem proteaseabhängigen Abbau ungefalteter Proteine verbunden ist, indem sie zytosolische Proteine abbauen, die sich an der äußeren mitochondrialen Membran befinden. Im Allgemeinen wurde gezeigt, dass die Aktivität des Ubiquitin-Protease-Systems bei Säugetieren mit dem Alter abnimmt. Die Expression einiger Komponenten dieses Systems, wie ubiquitinspezifische Proteasen und bestimmte Proteasom-Untereinheiten, wird jedoch mit zunehmendem Alter hochreguliert, während die Werte anderer Komponenten unverändert bleiben oder abnehmen. In den Muskeln gealterter Ratten war die Expression von Proteasom-assoziierten Proteinen erhöht, und es wurde festgestellt, dass die Konzentration von 26S-Proteasomen um das Zwei- bis Dreifache höher war als bei erwachsenen Tieren. Die altersabhängige Aktivierung des Ubiquitin-Protease-Systems könnte zu einem verstärkten Abbau von myofibrillären Proteinen und altersbedingtem Muskelschwund beitragen. Die spezifische Rolle des mitochondrienassoziierten Proteinabbaus bei der Alterung ist nicht vollständig geklärt und muss noch charakterisiert werden.
8. Schlussfolgerung
Es ist klar, dass die Rolle der Mitochondrien bei der Alterung komplizierter ist, als die mitochondriale Theorie der Alterung nahelegt. Zahlreiche Veränderungen in der Funktion, Struktur, Verteilung und Dynamik der Mitochondrien tragen zum Altern oder zu altersbedingten Merkmalen bei. Studien an Modellorganismen wie Hefe, C. elegans, Drosophila und Mäusen haben gezeigt, dass sowohl die Unterdrückung als auch die Stimulierung der mitochondrialen Funktion die Lebensspanne verlängern kann. So wurde beispielsweise gezeigt, dass die Herunterregulierung der mTOR-Signalübertragung, die mit einer erhöhten Proteinsynthese und einem verstärkten Zellwachstum einhergeht, die Langlebigkeit in Modellorganismen durch eine verbesserte mitochondriale Effizienz und einen besseren Energieverbrauch erhöht. Abbildung 2 skizziert die Folge der Mechanismen/Faktoren, durch die eine Kalorienrestriktion die mitochondriale Funktion verbessern, die mitochondriale Alterung verzögern und die Langlebigkeit verlängern kann.
Mechanismen, durch die kalorische Restriktion die mitochondriale Funktion verbessern, die mitochondriale Alterung verzögern und die Langlebigkeit verlängern kann. Kalorische Restriktion (CR) löst mehrere Wege aus, die über die Stimulierung der mitochondrialen Funktion zu einer erhöhten Langlebigkeit führen können. Der erste Mechanismus umfasst die Induktion von Sirtuin-1 (SIRT1), einer Protein-Deacetylase, die ihrerseits den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-γ-Coaktivator-α (PGC-1α) aktiviert. PGC-1α ist ein Transkriptionsfaktor, der an der Aktivierung von Genen beteiligt ist, deren Produkte an der mitochondrialen Biogenese und Atmung beteiligt sind. CR hemmt auch die mTOR-Signalisierung (mammalian target of rapamycin), die mit einer Erhöhung der Aktivität des eukaryotischen Translationsinitiationsfaktors 4E binding protein (4E-BP) einhergeht, der die Translation von Genen stimuliert, die für mitochondriale Atmungskomponenten kodieren. In C. elegans aktiviert CR den Nuclear Factor-Erythroid 2-Related Factor-2 (NRF2), der die Expression mehrerer antioxidativer Gene reguliert und daher die Lebensspanne von C. elegans durch die Verringerung von oxidativem Stress und die Verbesserung der mitochondrialen Atmung verlängern kann.
Als Konsequenz wurde die kalorische Restriktion (CR), die in der Regel eine um 20-40 % niedrigere Kalorienzufuhr als normal beinhaltet, als vielversprechende Intervention vorgeschlagen, um sowohl die mittlere als auch die maximale Lebensspanne beim Menschen zu erhöhen. In einer CR-Studie (CALERIE), die auf einer 25-prozentigen CR basierte, zeigte sich, dass CR-Patienten weniger mtDNA-Schäden, einen höheren mtDNA-Gehalt und eine erhöhte Expression einiger antioxidativer Enzyme aufwiesen, was darauf hindeutet, dass CR die mitochondriale Funktion verbessert und die mitochondriale Alterung durch die Verringerung des oxidativen Stresses verzögert. Die Expression mehrerer Proteine, die an der mitochondrialen Biogenese beteiligt sind, wie PGC-1α, Tfam und SIRT1, wurde bei CR-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass CR den oxidativen Stress reduziert und die mitochondriale Biogenese verbessert, um Mitochondrien zu produzieren, die effizienter in der ATP-Produktion sind, eine optimale oxidative Kapazität haben und weniger ROS erzeugen.
Bewegungstraining allein oder in Kombination mit CR kann auch eine effiziente Strategie zur Verzögerung der mitochondrialen Alterung und altersbedingter Dysfunktion beim Menschen durch Mechanismen darstellen, die die mitochondriale Biogenese und oxidative Kapazität stimulieren und die Kontrolle der Proteinqualität verbessern. Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass körperliches Training die mitochondriale Funktion bei älteren Menschen optimieren kann. Es wurde gezeigt, dass körperliche Betätigung in Kombination mit einer kohlenhydratarmen (glykogenen) Ernährung die Expression von PGC-1α erhöht und die oxidative Kapazität der menschlichen Skelettmuskulatur optimiert. In der CALERIE-Studie führte die Kombination von CR mit körperlichem Training zu einer 38%igen Verringerung des geschätzten Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einer wichtigen altersbedingten Pathologie, im Vergleich zu den Kontrollen. In der Tat kann eine erhöhte körperliche Aktivität oder auch nur ein aktiver Lebensstil die Geschwindigkeit des mitochondrialen Verfalls deutlich verringern und den altersbedingten Phänotyp abschwächen.
Interessenkonflikt
Die Autoren melden keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit.
Danksagung
Die Autoren danken dem Ministerium für Bildung und Wissenschaft der Russischen Föderation und der School of Medical Sciences, University of New South Wales, Sydney, für die Unterstützung ihrer Arbeit.