Sie wurde im Februar 1488 mit Jacopo Salviati verheiratet. Sie brachte eine Mitgift von 2000 Gulden mit in die Ehe. Als ihre Brüder aus Florenz verbannt wurden, befand sie sich in einer schwierigen Lage, denn Jacopo war ein Anhänger der neuen Machthaber. Im August 1497 gab sie 3000 Dukaten aus, um ein Komplott zu unterstützen, das ihren Bruder Piero wieder an die Macht bringen sollte. Als das Komplott scheiterte, wurden die daran beteiligten Männer hingerichtet, aber Francesco Valori, der Führer von Florenz, konnte nicht daran denken, einer Frau etwas anzutun. Sie bemühte sich weiterhin um die Unterstützung der Medici-Familie und handelte unter anderem die Heirat ihrer Nichte Clarice de‘ Medici (1493-1528) mit Filippo Strozzi dem Jüngeren gegen den Willen der florentinischen Führer aus. Als ihr Bruder Giuliano 1512 nach Florenz zurückkehrte, bat er seine Schwestern um Rat, wie er die Regierung umstrukturieren sollte.
Im März 1513 wurde ihr Bruder Papst Leo X., und die Medicis veranstalteten in Florenz tagelange Feierlichkeiten. Lucrezia und ihre Geschwister verteilten Geschenke und Geld an die Menschenmenge vor dem Familienpalast. 1514 hatte Papst Leo die Schatzkammern des Vatikans so weit geleert, dass er die päpstliche Tiara (im Wert von 44000 Dukaten) an Lucrezia und ihren Mann verpfändete. Lucrezia begann, sich öffentlich mit ihrer Schwägerin Alfonsina Orsini zu streiten, die darauf hinarbeitete, ihren Sohn Lorenzo zum Generalkapitän und später zum Herzog zu erheben. Sie und ihr Mann zogen es vor, dass eine Gruppe Florenz regierte und nicht ein Einzelner. Papst Leo ernannte Lucrezias Sohn Giovanni 1517 zum Kardinal. Ab 1524 führte Lucrezia für ihn den Haushalt und die Amtsgeschäfte, vor allem wenn er als päpstlicher Legat unterwegs war. Sie nutzte diesen Einfluss, um die Anliegen der Medici in Rom zu unterstützen. Lucrezia war bei Papst Leo, als dieser starb.
Im Jahr 1527, als die Medici erneut aus Florenz verbannt wurden, geriet Jacopo zusammen mit Lucrezias Cousin, Papst Clemens VII. Lucrezia bemühte sich um ein Lösegeld und die Freilassung ihres Mannes. Sie und ihr Mann widersetzten sich der Entscheidung von Papst Clemens, ihre Großnichte Katharina von Medici mit dem zukünftigen Heinrich II. von Frankreich zu verheiraten, da sie der Meinung waren, dass ein so wichtiger Medici-Erbe in Italien heiraten sollte.
Jacopo starb 1533. Lucrezia überlebte ihn um zwanzig Jahre. Das genaue Todesdatum von Lucrezia ist nicht bekannt, aber man schätzt, dass sie zwischen dem 10. und 15. November 1553 starb. Sie war 83 Jahre alt.