Langfristige Behandlung von Patienten, die Immunsuppressiva einnehmen

Neben ihren allgemeinen Auswirkungen auf das Immunsystem haben Immunsuppressiva Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (siehe Kasten) und unerwünschte Wirkungen. Die Überwachung zielt darauf ab, diese Probleme frühzeitig zu erkennen.

Glukokortikoide

Kortikosteroide sind häufig verwendete Medikamente zur Immunsuppression. Sie haben potenziell schädliche Auswirkungen auf mehrere Organe. Ihre Toxizität hängt sowohl von der durchschnittlichen Dosis als auch von der kumulativen Dauer der Anwendung ab. Allgemeinmediziner müssen besonders wachsam sein, da viele unerwünschte Wirkungen asymptomatisch sind, aber bei frühzeitiger Diagnose und Intervention behandelt werden können. Gewichtskontrolle und Ernährungsberatung zu Beginn einer Langzeitbehandlung können helfen, eine Gewichtszunahme und Diabetes zu verhindern. Die Patienten sollten auch regelmäßig auf Diabetes untersucht werden.

Knochenschutz

Glukokortikoide verändern den Knochenstoffwechsel. Sie vermindern die Knochenbildung und erhöhen die Resorption, was zu einer erheblichen Abnahme der Knochenmineraldichte, insbesondere in den ersten Monaten der Einnahme, und zu einer erhöhten Frakturrate führt. Die Ausgangs-Knochenmineraldichte sollte gemessen werden, wenn eine Kortikosteroidtherapie voraussichtlich länger als drei Monate erforderlich ist. Eine knochenschützende Therapie sollte bei Risikopersonen, z. B. bei Personen über 65 Jahren, bei Personen mit früherer Fragilitätsfraktur und bei Osteopenikern, zum Zeitpunkt des Beginns der Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden.3 Es gibt Belege für die Verwendung angemessener Dosen von Kalzium und Vitamin D zusammen mit Bisphosphonaten zur Vorbeugung oder Verringerung von steroidbedingtem Knochenschwund und Frakturen.4

Die Patienten müssen ermutigt werden, aktiv zu bleiben und sich regelmäßig zu bewegen. Außerdem sollten sie alle 1 bis 2 Jahre ihre Knochenmineraldichte überprüfen lassen.

Kardiovaskuläres Risiko

Eine große Kohortenstudie hat gezeigt, dass das relative Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten, die hochdosierte Glukokortikoide erhalten, selbst nach Bereinigung um bekannte Kovariaten bei 2,56 lag.5Das Risiko für einzelne Folgen wie Tod, Herzversagen, Herzinfarkt, Schlaganfall und transitorische ischämische Attacken ist bei Patienten, denen hochdosierte Glukokortikoide verschrieben wurden, deutlich höher. Eine strenge Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren ist daher für diejenigen, die Kortikosteroide einnehmen, unerlässlich.

Augen

Glukokortikoide verursachen die Bildung von Katarakten und können den Augeninnendruck erhöhen. Gegenwärtig gibt es keine Empfehlung für eine regelmäßige augenärztliche Untersuchung, jedoch ist es ratsam, sich nach Augensymptomen zu erkundigen und eine jährliche augenärztliche Untersuchung mit Messung des Augeninnendrucks durchzuführen.

Hydroxychloroquin

Dieses Malariamittel hat immunmodulatorische Eigenschaften und wird bei einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Es ist in den üblicherweise verwendeten Dosierungen von 200-400 mg/Tag relativ gut verträglich. Bei Dosen von mehr als 6,5 mg/kg/Tag (eine Dosis, die heute nur noch selten verwendet wird) wurde eine Retinopathie gut dokumentiert. Hydroxychloroquin ist bei Patienten mit vorbestehender Makulopathie kontraindiziert. Hinsichtlich der Notwendigkeit regelmäßiger augenärztlicher Untersuchungen gibt es unterschiedliche Richtlinien. Die American Academy of Ophthalmology empfiehlt eine augenärztliche Untersuchung innerhalb des ersten Jahres der Behandlung. Wenn ein Patient in die Niedrigrisikokategorie fällt (keine Lebererkrankung, keine Netzhauterkrankung und Alter unter 60), sind in den nächsten fünf Jahren keine weiteren augenärztlichen Untersuchungen erforderlich. Bei Patienten mit hohem Risiko sind jährliche Untersuchungen erforderlich.6 Die übliche Praxis in Australien ist eine jährliche augenärztliche Überprüfung.

Leflunomid

Eine Erhöhung der Leberenzyme ist eine häufige Toxizität von Leflunomid. Erhöhungen um das Dreifache treten bei bis zu 10 % der Patienten auf, sind aber im Allgemeinen durch Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels reversibel. Leberfunktionstests sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Eine Überwachung des Blutdrucks ist erforderlich, da ein kleiner Prozentsatz der Patienten einen Bluthochdruck entwickelt. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Einnahme von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln erhöht.

Methotrexat

Methotrexat wird in der Regel einmal wöchentlich an einem benannten Tag oral eingenommen, in Kombination mit Folsäure, um die Toxizität zu verringern. Der Allgemeinmediziner muss besonders vorsichtig sein, da bei Langzeitanwendung eine Methotrexat-Toxizität auftreten kann, wobei in einigen Serien bis zu 30 % der Patienten, die länger als fünf Jahre behandelt wurden, die Behandlung wegen inakzeptabler Toxizität abbrachen.

Eine Wechselwirkung mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln kann die Toxizität erhöhen, was jedoch bei niedrigen Methotrexat-Dosen weniger wahrscheinlich ist. Penicilline und Sulfonamide verringern die Ausscheidung von Methotrexat. Da Trimethoprim ebenfalls das Risiko einer Toxizität erhöht, sollte die Kombination von Trimethoprim und Sulfamethoxazol bei Patienten, die Methotrexat einnehmen, generell vermieden werden.

Myelosuppression

Myelosuppression ist die wichtigste dosislimitierende Nebenwirkung von Methotrexat. Sie ist besonders wahrscheinlich bei älteren Menschen und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Verabreichung von Antifolat-Medikamenten wie Cotrimoxazol und Phenytoin. Ein vollständiges Blutbild alle 1-3 Monate ist ratsam.

Hepatotoxizität

Hepatotoxizität tritt mit einer Häufigkeit von 1 pro 35 Patientenjahre auf. Sie geht in der Regel mit einer kumulativen Dosis von mindestens 1,5 g einher. Alkohol ist ein wichtiger Risikofaktor und sollte vermieden werden. Der Hausarzt sollte sich regelmäßig nach dem Alkoholkonsum des Patienten erkundigen. Das gleichzeitige Vorliegen von Hepatitis B und C erhöht ebenfalls das Risiko einer Hepatotoxizität. Derzeit wird eine 1-3 monatliche Überwachung der Leberfunktion empfohlen. Eine Leberbiopsie ist angezeigt, wenn sechs von zwölf Tests in einem Jahr abnormal sind (oder fünf von neun, wenn die Tests in sechswöchigen statt monatlichen Abständen durchgeführt werden).2

Pulmonale Toxizität

Methotrexat-induzierte pulmonale Toxizität ist eine idiosynkratische Reaktion, die mit einer Häufigkeit von 1 pro 108 Patientenjahre auftritt. Die Überempfindlichkeitspneumonitis ist die häufigste Manifestation. Für ein Screening gibt es keine Belege. Bei Patienten mit respiratorischen Symptomen sollten Lungenfunktionstests und eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs durchgeführt werden, wobei ein Facharzt weitere Untersuchungen, z. B. eine hochauflösende Computertomographie, und eine Behandlung veranlassen sollte.

Azathioprin

Azathioprin kann mit einer lebensbedrohlichen Myelosuppression und Leberenzymveränderungen einhergehen. Bei den meisten Patienten wurde vor der Behandlung die Konzentration der Thiopurin-Methyltransferase gemessen.7 Ein Mangel an diesem Enzym ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für schwere hämatologische Nebenwirkungen verbunden. Während Azathioprin bei homozygotem Mangel kontraindiziert ist, wird Personen mit heterozygotem Mangel wahrscheinlich eine reduzierte Dosis verschrieben und sie müssen häufiger überwacht werden. Eine leichte Leukopenie kann durch eine Dosisreduktion behandelt werden. Schwerere Zytopenien und Leberfunktionsstörungen erfordern ein Absetzen des Medikaments, was jedoch in Absprache mit dem Facharzt des Patienten erfolgen sollte. Die Myelotoxizität kann durch eine Wechselwirkung mit Allopurinol verstärkt werden, so dass diese Kombination am besten vermieden wird.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid, das in intravenösen Pulsen verabreicht wird, wird im Allgemeinen zur Herbeiführung einer Remission bei einer Reihe von Autoimmunkrankheiten verwendet, da es ein besseres Nebenwirkungsprofil aufweist als die tägliche orale Verabreichung. Heutzutage wird es in der Regel durch andere Medikamente zur Aufrechterhaltung der Remission ersetzt, so dass die Patienten es nur noch selten über einen längeren Zeitraum einnehmen.

Während der Einnahme von Cyclophosphamid ist es wichtig, den Patienten auf Zytopenie, hämorrhagische Zystitis und frühe Anzeichen von Infektionen zu überwachen. Auch nach Absetzen des Medikaments ist es notwendig, auf Hämaturie zu achten und die Urinzytologie 6-12 Monate lang zu überprüfen, da sich Blasenübergangskarzinome bis zu 15 Jahre nach Absetzen von Cyclophosphamid entwickeln können. Patienten mit neu auftretender nicht-glomerulärer Hämaturie oder atypischen Urinzytologie-Befunden sollten zur weiteren Untersuchung, einschließlich Zystoskopie, an einen Urologen überwiesen werden.

Calcineurin-Inhibitoren

Die unerwünschten Wirkungen und die erforderliche Überwachung für Cyclosporin und Tacrolimus sind ähnlich. Die bei Autoimmunerkrankungen verwendeten Dosen sind viel niedriger als bei Transplantationen, so dass die Toxizität geringer ist und eine regelmäßige Überwachung der Medikamentenkonzentration nicht erforderlich ist. Nephrotoxizität, gekennzeichnet durch einen Anstieg von Harnstoff und Kreatinin, ist eine häufige dosisabhängige Nebenwirkung, die zum Absetzen des Arzneimittels führt. Es kann auch zu einer tubulären Dysfunktion kommen, die zu Hypomagnesiämie und Hyperkaliämie führt.

Das Medikament wirkt sich negativ auf das kardiovaskuläre Risiko der Patienten aus und verursacht Glukoseintoleranz und Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie und Hypertonie. Diese toxischen Wirkungen lassen sich in der Regel durch eine Dosisreduktion beheben. Kalziumkanalblocker sind die bevorzugten Antihypertensiva, da sie die durch Calcineurin-Inhibitoren vermittelte Gefäßverengung aufheben. Diltiazem beeinträchtigt auch den Metabolismus der Calcineurin-Inhibitoren, so dass eine niedrigere Dosis verabreicht werden kann. Wenn ein Lipidsenker erforderlich ist, sollten Medikamente, die durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden, wie Simvastatin, vermieden werden, da Cyclosporin die Konzentrationen und damit die unerwünschten Wirkungen erhöhen kann. Ein Arzneimittel wie Pravastatin wäre eine geeignete Alternative. Ähnliche Vorsicht ist geboten, wenn Ezetimib einem Patienten verschrieben wird, der Cyclosporin einnimmt, und die Cyclosporinkonzentrationen sollten überwacht werden.

Alle 1-3 Monate sollten Gewicht, Blutdruck, vollständiges Blutbild, Harnstoff, Elektrolyte und Kreatinin, Leberfunktionstests, Kalzium, Magnesium und Phosphat, Harnsäure und Nüchternglukose des Patienten kontrolliert werden. Die Nüchternfette sollten alle sechs Monate kontrolliert werden.

Mycophenolat

Die Haupttoxizität von Mycophenolat, die überwacht werden muss, ist die Zytopenie. Da Mycophenolat renal abgebaut wird, ist bei Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich.