Die Leber ist das wichtigste Organ für die Verstoffwechselung von Arzneimitteln und verfügt über eine Vielzahl von metabolisierenden Enzymen und Transportern, die den Eintritt und den Abtransport von Arzneimitteln über den Stoffwechsel und/oder die biliäre Ausscheidung erleichtern. Aus diesem Grund wird der Entwicklung von Clearance-Konzepten, die auf der Normalisierung der Ausscheidungsrate auf die zugeführte oder arterielle Konzentration beruhen, große Bedeutung beigemessen. Einige Autoren haben in letzter Zeit behauptet, dass dies ein spezifisches Modell der hepatischen Elimination impliziert, nämlich das weit verbreitete gut gerührte oder venöse Äquilibrationsmodell (WSM). Dieser Kommentar stellt diese Behauptung in Frage und zielt darauf ab, nicht nur das WSM, sondern auch andere derzeit angewandte Modelle der hepatischen Clearance – das Parallel-Tube-Modell (PTM), das Dispersionsmodell (DM), das zonale Lebermodell (ZLM) und das heterogene kapillare Transitzeitmodell von Goresky und Mitarbeitern (GM) – umfassend zu diskutieren. Das WSM, das PTM und das DM unterscheiden sich in den Mustern des internen Blutflusses, da sie von Bulk-, Pfropfen- bzw. Dispersionsströmungen ausgehen, die zu unterschiedlichen Durchmischungsgraden innerhalb der Leber führen, die durch die Größe der Dispersionszahl (DN) charakterisiert werden, was zu unterschiedlichen Auswirkungen auf die (ungebundene) Substratkonzentration in der Leber führt (CuH). Frühe Modelle gingen von einer durchblutungsbegrenzten Verteilung aus, die inzwischen so modifiziert wurde, dass auch der membranbegrenzte Transport berücksichtigt wird. Die jüngsten Entwicklungen im Zusammenhang mit den Missverständnissen und der Empfindlichkeit der Modelle werden hier angesprochen. Da das WSM weithin verwendet wurde und wahrscheinlich auch weiterhin verwendet werden wird, werden die Vor- und Nachteile dieses Modells in Bezug auf die physiologische Realität weiter diskutiert.