G&H Beeinflusst der Vitamin-D-Spiegel das Fortschreiten der Fibrose oder die Entwicklung einer Zirrhose bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung?
IB In einer kürzlich durchgeführten Studie stellten meine Mitautoren und ich fest, dass Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) einen geringeren Serumspiegel von 25-Hydroxy-Vitamin D – der biologisch aktiven Form von Vitamin D – aufwiesen als Patienten ohne NAFLD (14,8±9,2 ng/ml gegenüber 20,5±9,7 ng/ml; P<.001). Andere Untersuchungen haben gezeigt, dass der Vitamin-D-Spiegel dosisabhängig mit dem Schweregrad der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) und der NAFLD korreliert.
Im Allgemeinen haben Patienten mit einem Vitamin-D-Mangel ein höheres Maß an Leberentzündung und Fibrose, und wahrscheinlich schreitet die Fibrose bei ihnen schneller voran. Bei mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infizierten Patienten mit entsprechender Leberzirrhose nimmt das Vorhandensein eines Vitamin-D-Mangels mit dem Schweregrad der Leberfunktionsstörung zu. Im Gegensatz dazu verringern ausreichende Vitamin-D-Spiegel (>50 nmol/L) das Auftreten eines raschen Fibrosefortschritts bei Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC).
G&H Wie verändert Vitamin D das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen?
IB Es gibt mehrere potenzielle Mechanismen, durch die Vitamin D den Grad der Leberentzündung und/oder das Fortschreiten der Fibrose bei Patienten mit Lebererkrankungen beeinflussen kann. Erstens haben Studien gezeigt, dass Vitamin D als Immunmodulator wirkt und sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunität beeinflusst. Experimentelle Daten zeigen, dass Ratten mit schwerem Vitamin-D-Mangel im Vergleich zu Vitamin-D-gesättigten Nagetieren höhere Werte der hepatischen Botenstoff-RNA für mehrere Entzündungsmarker – wie Toll-like-Rezeptor (TLR) 2, TLR 4, TLR 9, Resistin, Interleukin (IL)-1β, IL-4 und IL-6 – sowie für den oxidativen Stressmarker Häm-Oxygenase-1 aufweisen. Darüber hinaus hat die dihydroxylierte aktive Form von Vitamin D, die als 1a,25(OH)2D bezeichnet wird, eine antiproliferative Wirkung auf die adaptive Immunität. Es hemmt die Proliferation von T-Helfer-Lymphozyten des Typs 1 (Th1) und reduziert so die Produktion von Interferon-g und IL-2, verringert die Makrophagenaktivierung und verschiebt das Gleichgewicht zu einem T-Helfer-Phänotyp des Typs 2, der mit einer erhöhten Produktion von IL-4, IL-5 und IL-10 einhergeht. Darüber hinaus erhöht 1a,25(OH)2D die Zahl der regulatorischen T-Zellen, steigert die Sekretion von IL-10 und verringert die Freisetzung von IL-12 aus dendritischen Zellen (ein Zytokin, das für die Th1-Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist).
Zweitens haben mehrere Studien gezeigt, dass Vitamin D die HCV-Replikation dosisabhängig hemmt, was die Verbesserung der Raten des anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) erklären könnte, die beobachtet wurde, wenn Vitamin D zur antiviralen Therapie hinzugefügt wird.
Schließlich werden niedrige Serumspiegel von Vitamin D mit einer höheren hepatischen Resistin-Genexpression, einer Hochregulierung hepatischer Entzündungs- und oxidativer Stressgene und einer Insulinresistenz in Verbindung gebracht, wobei letztere eine Schlüsselkomponente bei der Pathogenese und dem Fortschreiten sowohl von NASH als auch von NAFLD darstellt.
G&H Könnten Sie kurz auf einige der wichtigsten Studien eingehen, die einen Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Spiegel und chronischen Lebererkrankungen gezeigt haben?
IB Die Literatur über Vitamin D und chronische Lebererkrankungen ist sehr umfangreich. Die ersten Erkenntnisse in diesem Bereich betrafen die hohe Prävalenz des Vitamin-D-Mangels bei Personen mit verschiedenen Arten von Autoimmunlebererkrankungen, wie z. B. Autoimmunhepatitis. In der Folge zeigten Studien, dass ein Vitamin-D-Mangel bei etwa einem Drittel der Menschen mit chronischen Lebererkrankungen vorliegt. Außerdem wurde festgestellt, dass der Vitamin-D-Status in der Ausgangssituation einen Einfluss auf das Auftreten von Abstoßungsreaktionen nach einer Lebertransplantation hat.
In jüngerer Zeit wurde sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern ein Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Spiegel und NASH festgestellt. Schließlich haben meine Mitautoren und ich vor kurzem nachgewiesen, dass die Expression des Vitamin-D-Rezeptors (VDR) auf Leberzellen bei Patienten mit NASH oder CHC im Vergleich zu Personen ohne Lebererkrankung deutlich reduziert war. Wir fanden auch heraus, dass die VDR-Expression in der Leber umgekehrt mit dem Schweregrad von Leberentzündung und Fibrose korreliert.
G&H Wie wirken sich Polymorphismen im VDR auf die Wirksamkeit einer Vitamin-D-Supplementierung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung aus?
IB Der AA-Genotyp des CYP27B1-Polymorphismus steht in Verbindung mit höheren SVR-Raten und höheren Serumspiegeln von Vitamin D bei Patienten, die mit HCV-Genotyp 1 infiziert sind. Da CYP27B1 für die 1α-Hydroxylase kodiert, das Enzym, das für die Bioaktivierung von 25(OH)D3
zu 1,25(OH)2D3 (Calcitriol) benötigt wird, unterstreicht dieses Ergebnis, wie die aktive Form von Vitamin D das Ansprechen auf die Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin bei Patienten mit CHC direkt beeinflusst. Im Gegensatz dazu sind der VDR bAt-Haplotyp und der CC-Genotyp des Apal-Allels mit einer schnellen Fibroseprogression und Zirrhose assoziiert. Diese Daten deuten darauf hin, dass die genetische Prädisposition für einen schlechteren Verlauf und eine schlechtere Prognose chronischer Lebererkrankungen unter anderem durch die Vitamin-D-Aktivität vermittelt werden kann, wie sie durch das Vorhandensein und/oder die Funktion eines spezifischen VDR zum Ausdruck kommt.
Trotz des Mangels an Daten über die Wirkung einer Vitamin-D-Supplementierung auf die Prognose von Lebererkrankungen gibt es Hinweise darauf, dass verschiedene Einzelnukleotid-Polymorphismen in dem Gen, das für das VDR kodiert, die klinische Reaktion auf eine Vitamin-D-Supplementierung in unterschiedlichen Situationen beeinflussen können. Insbesondere eine kürzlich durchgeführte Studie von Jain und Kollegen hat gezeigt, dass eine Vitamin-D-Supplementierung bei Frauen mit dem Genotyp FokI Ff zu einer stärkeren Verbesserung der Insulinsensitivität führte als bei Frauen mit dem Genotyp FokI FF.
G&H Welche Vitamin-D-Dosis ist für Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, die Supplemente einnehmen, angemessen?
IB Es besteht immer noch kein Konsens über optimale Vitamin-D-Zielwerte und Dosierungsstrategien. Derzeit führe ich eine Studie durch, in der die Patienten eine Dosis von 2.000 Einheiten Vitamin D pro Tag erhalten. Diese Dosis wurde auch in Studien verwendet, die eine Verbesserung der SVR-Raten zeigten, wenn Vitamin D zur Interferontherapie bei Patienten mit HCV-Infektion hinzugefügt wurde, sowie in Studien mit Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder Insulinresistenz.
Während ich 2.000 Einheiten pro Tag für angemessen halte, benötigen Patienten mit Lebererkrankungen möglicherweise höhere Dosen, um Serumspiegel von 25-Hydroxy-Vitamin D von über 20 ng/mL zu erreichen. Einige Studien in der Literatur deuten darauf hin, dass angemessene Tagesdosen 4.000 Einheiten Vitamin D pro Tag für Personen in der Allgemeinbevölkerung mit schwerem Vitamin-D-Mangel (<10 ng/mL) und 2.000 Einheiten pro Tag für Personen mit Vitamin-D-Insuffizienz (10-20 ng/mL) betragen würden. Die empfohlene Vitamin-D-Dosis für gesunde Erwachsene liegt bei 800-1.000 Einheiten pro Tag, aber Vitamin D kann auch in höheren Dosen als den traditionell empfohlenen wirksam sein. In einer Studie aus dem Jahr 2006 untersuchten Forscher den Zusammenhang zwischen dem 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel und verschiedenen gesundheitlichen Ergebnissen, darunter die Knochenmineraldichte, die Funktion der unteren Extremitäten, die Zahngesundheit, das Sturzrisiko, das Frakturrisiko und das Darmkrebsrisiko; diese Studie ergab, dass Serumkonzentrationen von Vitamin D über 30 ng/ml am vorteilhaftesten waren. Damit mindestens 50 % der Bevölkerung diesen Wert erreichen, müssten alle Erwachsenen eine Supplementierung mit mindestens 1.000 Einheiten Vitamin D erhalten.
G&H Was sind die möglichen unerwünschten Wirkungen einer Vitamin-D-Supplementierung?
IB Vitamin D ist normalerweise relativ sicher, da es im Fettgewebe gespeichert und im Gleichgewicht mit der Vitamin-D-Konzentration im Serum freigesetzt wird. Allerdings können in seltenen Fällen unerwünschte Ereignisse auftreten. Insbesondere kann eine Vitamin-D-Toxizität den Kalziumspiegel im Serum und im Urin erhöhen, und eine leichte Vitamin-D-Toxizität kann mit übermäßigem Durst, einem metallischen Geschmack im Mund, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, juckender Haut, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung einhergehen. Um diese unerwünschten Ereignisse zu vermeiden, sollten Nahrungsergänzungsmittel nur unter Aufsicht eines Gesundheitsdienstleisters eingenommen werden.
G&H Wird angesichts des potenziellen Nutzens von Vitamin D eine Supplementierung für Patienten mit chronischer Lebererkrankung empfohlen?
IB Obwohl eine Reihe von Studien darauf hinweist, dass Vitamin D und seine Metaboliten mit der Interferonbehandlung synergieren können, um die HCV-Replikation in vitro direkt zu hemmen, wurde die Vitamin-D-Supplementierung bisher nicht als Therapie für Lebererkrankungen zugelassen. Außerdem wurden bisher keine randomisierten kontrollierten Studien zur Vitamin-D-Supplementierung bei Patienten mit NASH oder NAFLD veröffentlicht, so dass der Nutzen von Vitamin D in dieser Bevölkerungsgruppe unbekannt bleibt.
G&H Glauben Sie, dass eine Vitamin-D-Supplementierung für Patienten mit chronischen Lebererkrankungen in Zukunft empfohlen wird?
IB Ja, eine Vitamin-D-Supplementierung wird wahrscheinlich in Zukunft empfohlen werden, zumindest für bestimmte Patientengruppen. Bei HCV-infizierten Patienten deutet die Literatur darauf hin, dass eine Vitamin-D-Supplementierung den Patienten helfen kann, eine SVR zu erreichen, und dieser Nutzen scheint ohne Risiko für den Patienten zu sein. Darüber hinaus haben Daten gezeigt, dass der Vitamin-D-Spiegel bei HCV-infizierten Patienten die Abstoßung nach einer Lebertransplantation vorhersagen kann.
Da es keine Daten zur Vitamin-D-Supplementierung bei Patienten mit NAFLD oder NASH gibt, wissen wir nicht, ob eine Vitamin-D-Supplementierung die Steatose bei Patienten mit Stoffwechselkrankheiten verbessern kann oder ob eine Vitamin-D-Supplementierung das Fortschreiten von NAFLD zu NASH aufhalten kann. Derzeit laufen Studien zur Bewertung der Vitamin-D-Supplementierung in dieser Bevölkerungsgruppe, deren Ergebnisse jedoch noch nicht vorliegen.
G&H Könnte eine Vitamin-D-Supplementierung neben ihrer Rolle bei der Behandlung chronischer Lebererkrankungen auch für Patienten mit anderen Erkrankungen von Nutzen sein?
IB Ja, Vitamin D spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Kalzium- und Knochenstoffwechsels und kann bekanntermaßen Osteoporose, Rachitis und Osteomalazie verhindern. In Studien wird auch untersucht, ob Vitamin D eine Rolle bei der Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und bei der Verringerung der Insulinresistenz spielen kann; dieser Zusammenhang wird bei Erkrankungen wie dem metabolischen Syndrom, Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit untersucht.
Lesetipp
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