Irisin ERKs the Fat

Die Steigerung des Energieverbrauchs ist ein attraktiver Ansatz zur Bekämpfung der weltweiten Epidemie von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes. Bewegung ist ein wichtiger Bestandteil einer guten Gesundheit und stellt die erste Therapielinie für Menschen mit einer Vielzahl von Stoffwechselstörungen dar: Fettleibigkeit, Diabetes und nichtalkoholische Lebersteatose. Jüngste Daten haben gezeigt, dass körperliche Betätigung nicht nur Kalorien verbraucht, um körperliche Arbeit zu verrichten, sondern auch den Energieverbrauch durch eine Zunahme des braunen Fettes und die Bräunung des weißen Fettes erhöht (Abb. 1) (1,2). Diese Auswirkungen auf das braune Fett könnten in der Tat einen Teil der länger anhaltenden Vorteile des Trainings darstellen.

Dass braunes Fett in all seinen Dimensionen Typ-2-Diabetes und die Stoffwechselgesundheit verbessern kann, scheint wissenschaftlich erwiesen zu sein, zumindest bei Versuchstieren (3). Diese Zellen exprimieren UCP1 und haben einen hohen Anteil an Mitochondrien, die die chemische Energie in Form von Wärme abführen. Die Verbesserungen der Glukosetoleranz, die mit der „Bräunung“ des weißen Fettes und der Bildung von „beigen“ oder „hellen“ Zellen beobachtet wurden, könnten sogar größer sein, als allein aufgrund ihrer Auswirkungen auf das Körpergewicht und die Adipositas zu erwarten wäre (4). Das bestätigte Vorhandensein von UCP1+ braunem Fett beim Menschen hat das Interesse an der Suche nach Methoden und Molekülen verstärkt, die den Energieverbrauch durch die Bräunung der beigen Fettzellen steigern können (5-7). Mehrere Polypeptide, darunter FGF21, BMP7/8b, BNP/ANP und Orexin, haben alle interessante Bräunungseffekte (8-12). Irisin war von Interesse, da es bei Nagetieren während körperlicher Betätigung induziert wird und zumindest teilweise für die bei chronischer Belastung im weißen Fett beobachtete Bräunungsreaktion verantwortlich ist (2). Das Ausgangspolypeptid, FNDC5, wird als Typ-1-Membranprotein synthetisiert, dann gespalten und als hochglykosyliertes Polypeptid von etwa 12 kDa in den Blutkreislauf ausgeschieden. Irisin scheint bevorzugt auf die Bräunung der weißen Fettdepots zu wirken, wenn es über virale Vektoren im Blut fettleibiger Mäuse erhöht wird. Dies korreliert mit einer Verbesserung der Glukosetoleranz bei fettleibigen Mäusen. Was das menschliche Irisin betrifft, so ist klar, dass die FNDC5-mRNA in der Skelettmuskulatur bei einigen Bewegungsparadigmen erhöht ist, bei anderen jedoch nicht (2,13,14). Interessanterweise wird in zwei Artikeln berichtet, dass menschliche Patienten mit Diabetes im Vergleich zu gesunden Menschen einen Irismangel aufweisen (15,16). Da die menschliche Irisin-mRNA ein AUA-Startcodon genau an der Stelle hat, an der andere Spezies ein klassisches ATG-Startcodon haben, wurde die Möglichkeit aufgeworfen, dass das menschliche Gen kein Protein kodiert (17), obwohl die große Anzahl von Studien, in denen menschliches Irisin im Blut mit verschiedenen Antikörpern und Methoden gemessen wurde, diese Frage zu schließen scheint (15,16,18-22).

In dieser Ausgabe befassten sich Zhang et al. (23) mit den Signaltransduktionswegen, über die Irisin die Bräunung der weißen Fettzellen antreibt. In diesem Artikel wurde das in Hefezellen produzierte Säugetier-Irisin verwendet und festgestellt, dass es sowohl stark glykosyliert als auch biologisch aktiv ist, wenn es entweder auf 3T3-L1-Zellen oder Primärkulturen aus dem Leistendepot der Ratte aufgebracht wird. Die Auswirkungen auf die 3T3-L1-Kulturen sind besonders beeindruckend, da diese Zellen im Allgemeinen als sehr „weiß“ oder nicht anfällig für die Induktion von mRNA, die für UCP1 und andere thermogene Gene kodiert, angesehen werden. Der Artikel zeigt recht überzeugend, dass diese Bräunungseffekte von der Aktivierung der Signalkaskaden der extrazellulären signalbezogenen Kinase (ERK) und der p38-Proteinkinase abhängen. Während diese beiden Kinasen bereits früher in die thermogenen Wirkungen anderer Wirkstoffe auf das braune Fett einbezogen wurden, darunter β-adrenerge Agonisten und FGF21, war die Rolle bei der Wirkung von Irisin nicht bekannt (11,24,25). Die Signaltransduktion durch ERK und p38 erfolgt innerhalb von 20 Minuten nach Zugabe von Irisin in die Zellkultur. Die rasche Reaktion und der Nachweis, dass Irisin direkt an die Zellmembran bindet, deuten auf einen noch zu identifizierenden Irisin-Rezeptor hin, der sowohl in primären Leistenzellen als auch in 3T3-L1-Zellen vorhanden ist. Weitere Studien werden zeigen, wie die Expression und Aktivierung dieses Rezeptors unter physiologischen (Bewegung) und/oder pathologischen (Stoffwechselerkrankungen) Bedingungen reguliert wird. Von Bedeutung ist, dass Zhang et al. außerdem zeigen, dass die Mutation einer der Glykosylierungsstellen von Irisin seine Aktivität beeinträchtigt; ob dies darauf zurückzuführen ist, dass diese Modifikationen für die (mutmaßliche) Rezeptorbindung zwingend erforderlich sind, oder ob sie die Proteinfaltung/Löslichkeit beeinflussen, wurde nicht untersucht.

Schließlich, und das ist wichtig, verabreichten Zhang et al. (23) Irisin zwei Wochen lang täglich per Injektion und stellten starke Veränderungen des Körpergewichts, eine Bräunung des Fettgewebes und Verbesserungen der Glukosetoleranz fest. Während diese Daten mit unseren früheren Studien mit viralen Vektoren übereinstimmen, ist der Nachweis dieser Wirkungen mit einer stabilen Version des Proteins ein sehr bedeutender Schritt in Richtung menschlicher Therapeutika.

Die Skalierung und Produktion rekombinanter Proteine in Hefe ist gut etabliert, so dass dieses neue Irisin-Reagenz von großem Interesse für die Bereiche Diabetes, Stoffwechsel und Sportwissenschaft sein wird. Bewegung kommt natürlich auch anderen Erkrankungen der Leber, des Herzens, der Muskeln und des Gehirns zugute. Es wird von großem Interesse sein, diese und andere Irisin-Präparate auf Modelle anderer Krankheitszustände anzuwenden. Die Identifizierung des Irisin-Rezeptors wird auch neue Möglichkeiten für die Aktivierung dieser Bereiche eröffnen.

• © 2014 by the American Diabetes Association.