Intravenöse Valproat-Natrium-Injektion bei anhaltenden Migräne-Kopfschmerzen

Abstract
Das Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit der intravenösen (IV) Natriumvalproat-Injektion (VPA) zur akuten Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen zu untersuchen. Oral verabreichtes Divalproex-Natrium wird häufig zur Vorbeugung von Kopfschmerzen eingesetzt. Die intravenöse Form (Depacon) ist als Abortivum attraktiv, da sie keine Sedierung, keine kardiovaskuläre Wirkung und kein Suchtpotenzial aufweist.
32 Patientinnen mit mittelschweren bis schweren Kopfschmerzen von mindestens 48 Stunden Dauer wurden in der Robbins-Kopfschmerzklinik behandelt. Diese Patienten litten seit langem an refraktären Migränekopfschmerzen. Die Dauer der Kopfschmerzen reichte von 48 bis 105 Stunden. Die Patienten erhielten 500 mg IV VPA, verdünnt in 5 ml normaler Kochsalzlösung, über 5 Minuten. Nur 4 Patienten waren Valproat-naiv. Die gesamte Behandlung erfolgte ambulant. Die Linderung der Beschwerden wurde 1, 3 und 24 Stunden nach der Injektion beurteilt. Eine Verbesserung von null bis 25 % wurde als keine Linderung eingestuft, 25 % bis 80 % als leichte oder mäßige Linderung und eine vollständige Linderung als 80 % bis 100 %ige Verbesserung.
Nach einer Stunde hatten 8 (25 %) keine Linderung, 16 (50 %) eine leichte oder mäßige Linderung und 8 (25 %) eine vollständige Linderung. Nach 3 Stunden hatten 7(22%) keine Linderung, 16(50%) eine leichte oder mäßige Linderung und 9(28%) eine vollständige Linderung. Nach 24 Stunden hatten 13 (40 %) keine Linderung, 7 (22 %) eine leichte oder mäßige Linderung und 12 (37 %) eine vollständige Linderung.
Valproat-Natrium-Injektion wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die folgenden Nebenwirkungen wurden beschrieben: Ungewöhnliches Geschmacksempfinden (4 Patienten), Schläfrigkeit (2), Brennen an der Injektionsstelle (2), Übelkeit (1), verstärkte Kopfschmerzen (1), Schwindel (1). Die Nebenwirkungen waren vorübergehend, mit Ausnahme eines Patienten, der 8 Stunden lang an Somnolenz litt.
Für die Behandlung lang anhaltender mittelschwerer oder starker Kopfschmerzen ist IV VPA eine nützliche Option. Diese Patientengruppe ist oft refraktär gegenüber mehreren Medikamenten. Valproat macht nicht süchtig und hat keine signifikanten kardiovaskulären oder respiratorischen Wirkungen. Diese Therapie kann auch in Verbindung mit anderen migränehemmenden Mitteln wie Triptanen, Dihydroergotamin, Analgetika oder Kortison eingesetzt werden.
Deskriptoren: Valproat, Migräne, Depacon, Divalproex
Einführung
Orales Divalproex-Natrium (VPA) wird in großem Umfang zur Vorbeugung von Migräne und bei chronischen täglichen Kopfschmerzen eingesetzt1,2. Divalproex-Natrium hat sich als ein sicheres und wirksames Medikament erwiesen. Die intravenöse (i.v.) Form von VPA ist wegen ihrer relativ geringen sedierenden und kardiorespiratorischen Wirkung als Abbruchmedikament interessant. VPA erzeugt keine Euphorie und macht nicht süchtig.
Viele Patienten leiden unter lang anhaltender, mittelschwerer oder schwerer Migräne. Diese lang anhaltenden Kopfschmerzen, die manchmal mit der Menstruation zusammenhängen, sind oft schwer zu behandeln. Zu den medikamentösen Ansätzen gehören Triptane, Dihydroergotamin (DHE), Kortikosteroide und Analgetika3. Intravenöses VPA ist eine weitere Waffe gegen diese anhaltende Migräne.
Methodik
Zweiunddreißig Patientinnen im Alter von 24 bis 58 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Migräne von mindestens 48 Stunden Dauer wurden in der Robbins-Kopfschmerzklinik ambulant behandelt. Diese Patienten litten seit langem unter anhaltenden, refraktären Migränekopfschmerzen. In der Vergangenheit hatten ihre Kopfschmerzen Tage bis Wochen gedauert. Die Dauer der in dieser Studie behandelten Kopfschmerzen reichte von 48 bis 105 Stunden vor der IV-VPA-Behandlung.
Jeder Patient erhielt 500 mg IV VPA, verdünnt in 5 ml normaler Kochsalzlösung, die langsam über einen Zeitraum von fünf Minuten injiziert wurde. Nur vier Patienten waren Valproat-naiv.
Die Besserung wurde ein, drei und vierundzwanzig Stunden nach der Injektion beurteilt. Die Bewertungen nach der Behandlung wurden per Telefoninterview durchgeführt. Die Linderung wurde anhand der folgenden Skala eingestuft: 0-25% = keine Erleichterung, 25-80% = leichte/moderate Erleichterung und 80-100% = vollständige Erleichterung.

Ergebnisse

Diskussion
Langwierige, schwere Kopfschmerzen erweisen sich oft als schwierig zu behandeln. In der vorliegenden Studie führte die intravenöse Gabe von VPA bei 25 % der Patienten nach einer Stunde, bei 28 % nach drei Stunden und bei 37 % der Patienten nach vierundzwanzig Stunden zu einer vollständigen Linderung. Bei vielen Patienten mit anhaltender Migräne bessert sich die Situation unter einer bestimmten Therapie für einige Stunden, dann kommt es zu einem Rückfall. In dieser Studie scheint die intravenöse VPA-Behandlung bei bestimmten Patienten eine anhaltende Wirkung von mindestens vierundzwanzig Stunden zu haben.
Eine Minderheit der Migränepatienten leidet chronisch unter schweren, lang anhaltenden, refraktären Kopfschmerzen. Die Schmerzen können tage- bis wochenlang anhalten und stehen häufig in Zusammenhang mit dem Menstruationszyklus. Triptane (Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan) helfen oft, aber die Kopfschmerzen können erneut auftreten. Kortikosteroide können die Kopfschmerzen stoppen, doch muss die Dosis wegen der Nebenwirkungen begrenzt werden. Eine wiederholte intravenöse Gabe von DHE3,4,5 hilft einer Reihe von Patienten, ebenso wie intramuskuläres Ketorolac (IM). Einige Analgetika führen zu einer Sedierung, und einige sind potenziell süchtig machend. Intravenös verabreichtes VPA ist gut verträglich und kann allein oder als Ergänzung zu anderen Medikamenten eingesetzt werden. Da VPA die kardiorespiratorische Funktion nicht beeinträchtigt, ist es mit Triptanen und DHE kompatibel. Da es keine Sedierung verursacht, können viele Patienten VPA erhalten und den Rest des Tages effektiv arbeiten.
Orales Divalproex-Natrium ist ein weit verbreitetes, wirksames Präventivmittel gegen Migräne6. Als Migräneabortivum wurde die orale Form jedoch mit sehr begrenztem Erfolg eingesetzt. Bei der intravenösen Verabreichung von VPA werden die wirksamen Blutspiegel schneller erreicht als bei der oralen Form7. Mehrere frühere Studien deuteten darauf hin, dass die intravenöse Verabreichung von VPA für die Akutbehandlung von Migräne nützlich sein könnte. In einer Studie mit vierundzwanzig Patienten, von denen achtzehn Valproat-naiv waren, wurden 300 mg IV-Valproat-Natrium in 100 ml normaler Kochsalzlösung verabreicht8. Bei 88 % dieser Patienten kam es zu einer signifikanten Linderung der Kopfschmerzen. Bei denjenigen, die auf die Behandlung ansprachen, setzte die Schmerzlinderung in weniger als zehn Minuten ein. Zehn der vierundzwanzig Patienten berichteten über eine vollständige Linderung innerhalb von zehn bis zwanzig Minuten. Die Autoren stellen fest, dass eine schnelle Infusion von IV VPA bessere Ergebnisse lieferte.
Eine zweite Studie mit zwanzig Patienten wurde durchgeführt, bei der entweder 500 mg IV VPA über fünfzehn bis dreißig Minuten oder DHE IM zusammen mit Metoclopramid verabreicht wurden9. In der Gruppe mit intravenösem VPA betrug die Linderung der Kopfschmerzen nach einer Stunde 60 % gegenüber 40 % in der Gruppe mit DHE und Metoclopramid. Nach vier Stunden linderte IV VPA die Kopfschmerzen bei 70 % der Patienten gegenüber 60 % in der DHE-Gruppe.
Intravenöses Valproat-Natrium sollte im Vergleich zur oralen Formulierung zu vergleichbaren Cmax und Cmin führen. Die Tmax von intravenösem VPA tritt am Ende der Infusion auf, verglichen mit etwa vier Stunden nach oraler Verabreichung. Die orale und die intravenöse Form sind in etwa bioäquivalent7. Die Leber verstoffwechselt Valproat, und bei der oralen Valproat-Erhaltungstherapie werden der Medikamentenspiegel und die Leberfunktionstests überwacht. Es ist auch ratsam, die Blutplättchen zu überwachen. Bei einer einmaligen intravenösen Verabreichung sollte dies jedoch nicht erforderlich sein. Valproat sollte Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Regel in keiner Form verabreicht werden. Valproat sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor der Anwendung des Arzneimittels auf eine Schwangerschaft untersucht und über das teratogene Potenzial des Arzneimittels gewarnt werden, falls während der Erhaltungstherapie eine Schwangerschaft eintritt.
Intravenöses Valproat-Natrium wurde in der aktuellen Studie gut vertragen. In früheren Studien (n=463) wurden folgende häufigere unerwünschte Wirkungen beobachtet: Schwindel (5,2 %), Kopfschmerzen (4,3 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (2,4 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (2,6 %), Geschmacksveränderungen (1,9 %) und Schläfrigkeit (1,7 %) 7. Intravenöses Valproat-Natrium kann für bestimmte Patienten bei der Akutbehandlung von lang anhaltenden, schweren Migränekopfschmerzen wirksam sein. Doppelblindstudien mit Kontrollen sind notwendig, um diese Therapie umfassender zu bewerten.
Diese Studie wurde durch einen Zuschuss von Abbott Laboratories unterstützt.
Dankeschön: Der Autor dankt Dr. Charles Ludmer und Dr. Halleh Akbarnia für ihre redaktionelle Hilfe.

1. Ghose K. Efficacy and safety of long-term sodium valproate therapy in the prophylaxis of migraine headache. Headache Q 1999; 10:127-130.
2. Silberstein SD. Divalproex-Natrium bei Kopfschmerzen: Literaturübersicht und klinische Leitlinien. Headache 1996; 36:547-555.
3. Robbins L. Management of Headache and Headache Medications. New York: Springer-Verlag, 1994: zweite Auflage 2000.
4. Raskin NH. Repetitives intravenöses Dihydroergotamin als Therapie der hartnäckigen Migräne. Neurology 1986; 36:995-997.
5. Robbins L, Remmes A. Ambulant wiederholtes intravenöses Dihydroergotamin. Headache 1992; 32:455-458.
6. Ghose K, Niven B. Prophylactic sodium valproate therapy in patients with drug-resistant migraine. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1998; 20:353-359.
7. Depacon . Abbott Park, III: Abbott Laboratories.
8. Kailasam J, Mathew NT, Meadors L, Chernyshev O, Gentry PS. Intravenöses Valproat-Natrium (DepaconTM) bricht Migräne schnell ab: ein vorläufiger Bericht . Headache. 1999:361.
9. Edwards KR, Santarcangelo V. Intravenöses Valproat zur akuten Behandlung von Migränekopfschmerzen . Headache. 1999:353.