Die Familie Orsini ist eine der ältesten, berühmtesten und jahrhundertelang mächtigsten der römischen Fürstenfamilien. Ihre Ursprünge lassen sich, wenn man von der Legende absieht, bis zu einem gewissen Ursus de Paro zurückverfolgen, der 998 in Rom erwähnt wird. Ihre erste Bedeutung erlangten sie im späten 12. Jahrhundert mit der Wahl von Giacinto Orsini zum Papst Coelestin III (1191-98), dessen Großzügigkeit gegenüber seinen Neffen den territorialen Reichtum der Familie begründete. Während der nächsten 100 Jahre entwickelte sich die Treue zum Papsttum zu einer festen, wenn auch einträglichen Tradition im Hause Orsini; sie übernahmen die Führung der pro-päpstlichen Guelf-Interessen gegen die pro-imperiale ghibellinische Colonna-Familie, und für Jahrhunderte danach beherrschte die wilde Rivalität dieser beiden Magnatenfamilien die Politik Roms und seines Territoriums.
Im Jahr 1241 rettete Matteo Orsini (gest. 1246) als Senator von Rom die Stadt vor der Einnahme durch den Heiligen Römischen Kaiser Friedrich II. und die Colonna. Im Laufe des 13. Jahrhunderts gewannen die Orsini zunehmend an Einfluss in der Kirchenpolitik und -verwaltung; vier Mitglieder der Familie wurden zu Kardinälen gewählt, und einer von ihnen, Giovanni, wurde 1277 als Nikolaus III. auch Papst. Ihre Zugehörigkeit zu den Guelfen brachte ihnen auch Ländereien und Herrschaften im angevinischen Königreich Neapel ein, wo mehrere langlebige Linien der Familie im Adel Fuß fassten. Ende des 13. Jahrhunderts gehörten die Orsini zu den wichtigsten Unterstützern von Papst Bonifatius VIII. bei seinen Angriffen auf die Colonna-Familie und wurden für ihre Dienste mit der Verleihung von Nepi als Gebühr belohnt. Allerdings waren nicht alle von ihnen Anhänger von Bonifatius. Napoleone Kardinal Orsini stellte sich, teilweise aus familiären Gründen, auf die Seite der Colonna und der Franzosen, und er war es, der 1305 die Wahl eines französischen Papstes, Clemens V., des ersten der „Päpste von Avignon“, förderte.“
Abgesehen von der kurzen Zeit der Borgia-Herrschaft (Ende des 15. und Anfang des 16. Jahrhunderts), in der die Orsini ihrer Burgen beraubt und drei von ihnen hingerichtet wurden, behielten die Orsini ihre dominante Stellung in der römischen Aristokratie und stellten Soldaten, Staatsmänner und Prälaten für die Kirche. Im Jahr 1629 wurden sie zu Fürsten des Heiligen Römischen Reiches ernannt und 1718 in Rom in den Fürstenstand erhoben. 1724 wurde Pietro Francesco Orsini als Benedikt XIII. zum Papst gewählt.
Die Familie überlebte in den Orsini-Herzögen von Gravina, die von Napoleone Orsini, dem Sohn des Senators Matteo aus dem 13. Jahrhundert, abstammten. Ihre wichtigsten Lehen waren Bracciano (bei Rom), das sie im 14. Jahrhundert erwarben, und Gravina (bei Bari), das sie im 15. Sie erhielten 1560 von Pius IV. den Herzogstitel und besaßen Bracciano bis ins 17. Jahrhundert und Gravina bis 1807. Ab dem 16. Jahrhundert war es üblich, dass ein Orsini das Amt des fürstlichen Assistenten des päpstlichen Throns innehatte.