Die extrazelluläre Matrix ist ein Netzwerk von Molekülen, die in erster Linie dazu dienen, Zellen und Gewebe im Körper zu unterstützen. Sie ist ein großer Bestandteil des Bindegewebes und wird in die interstitielle Matrix und die Basalmembran unterteilt. Die interstitielle Matrix besteht aus verschiedenen ECM-Molekülen und Zellen, die lose miteinander verbunden sind, während die Basalmembran aus Schichten von ECM-Molekülen zusammengesetzt ist. Die ECM-Moleküle bestehen hauptsächlich aus verschiedenen Proteinen, Proteoglykanen und Hyaluronan. Die im Bindegewebe vorhandenen Zellen sezernieren ECM-Moleküle und exprimieren Rezeptoren, um sich an sie zu heften und so Wachstum und Proliferation zu unterstützen und zu ermöglichen. ECM-Moleküle sind auch besonders wichtig für die Entwicklung, die Zellmigration, die Gewebehomöostase und sogar die Tumorinvasion.
Proteine der extrazellulären Matrix in Entwicklung und Krankheit
Die extrazelluläre Matrix (ECM) ist nachweislich von entscheidender Bedeutung für die Embryonalentwicklung und die Aufrechterhaltung von Gewebe. Eine Störung bestimmter ECM-Proteine wirkt sich nachteilig auf die Gewebeentwicklung aus und kann zum Tod führen. So führen beispielsweise Mutationen in Fibronektin bei Mäusen zum Tod, da sie die Entwicklung des Neuralrohrs, des Herzens, des Gefäßnetzes und der extraembryonalen Gewebe beeinträchtigen. Osteonectin-null-Mäuse haben einen verminderten Knochenumbau aufgrund einer geringen Anzahl von Osteoklasten- und Osteoblastenzellen, was zu Osteopenie führt. Periostin-null-Mäuse weisen eine Subpopulation von MF20/Myosin Heavy Chain-positiven Myozyten und α-Smooth Muscle Actin-positiven Zellen im Mesenchym des Herzklappenpolsters auf, eine Zellpopulation, die bei der normalen Entwicklung des Polsters nicht vorkommt. Die in vitro-Zugabe von gereinigtem Periostin führte zu einer verringerten Expression von Myokardmarkern und zu einer Zunahme von Fibroblastenmarkern, was darauf hindeutet, dass Periostin eine Rolle bei der Förderung der Differenzierung von Herzfibroblasten spielen kann, während es die Differenzierung von Klappenvorläuferzellen in Kardiomyozyten und glatte Muskelzellen verhindert.
Klinisch gesehen werden bestimmte Krankheiten oder Störungen mit einer Veränderung der extrazellulären Matrix in Verbindung gebracht oder durch sie verursacht. So beschreiben die Ehlers-Danlos-Syndrome eine Gruppe von erblichen Erkrankungen, die mit dem Bindegewebe in Verbindung stehen. Dabei handelt es sich um eine Störung der Kollagenproteine und der damit verbundenen Umbauenzyme, die zu einer Brüchigkeit von Haut, Bändern, Blutgefäßen und inneren Organen führt. Obwohl die allgemeine Ursache bekannt ist, ist es aufgrund der Heterogenität der Mutationen schwierig, die genaue molekulare Ursache zu bestimmen und somit auch schwierig zu behandeln. Die Osteogenesis imperfecta, auch bekannt als Glasknochenkrankheit, betrifft ebenfalls das Bindegewebe, meist aufgrund von Defekten in der Produktion und Organisation von Kollagen I. Das Marfan-Syndrom ist durch Mutationen in Fibrillin-1 gekennzeichnet, die zu einem abnormen Aufbau von Elastinfasern und daraus resultierenden Defekten in der Aorta und den Herzklappen führen. Darüber hinaus wurden Veränderungen in der Expression und Aktivität von Matrix-Metalloproteasen (MMP), einer Familie von Enzymen, die extrazelluläre Matrixproteine abbauen und dadurch den Gewebeumbau erleichtern, mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) in Verbindung gebracht. Insbesondere wurde bei Patienten mit CHF ein Anstieg von MMP-2, MMP-9, MMP-3 und MMP-13 beobachtet. Obwohl es sich nicht um eine direkte Veränderung der extrazellulären Matrixproteine des Gewebes handelt, diktieren MMPs die Zusammensetzung der ECM-Mikroumgebung, was die mechanischen Eigenschaften, den Zell-Zell-Kontakt und die intrazelluläre Signalübertragung der Zellen im Herzen beeinflussen kann.
Extrazelluläre Matrixproteine und das Gehirn
Integrine sind die Rezeptoren auf Zelloberflächen, die für die Erkennung der ECM und die anschließende zelluläre Reaktion verantwortlich sind. Sie sind heterodimere Rezeptoren, die in zwei funktionelle Untereinheiten, α und β, unterteilt sind. Da ECM-Moleküle unterschiedliche chemische Zusammensetzungen haben und miteinander interagieren, um spezifische strukturelle Muster zu bilden, reagieren Integrine auf die an sie gebundene ECM als Kombination der beiden Untereinheiten auf der Grundlage chemischer und physikalischer Hinweise.
Integrine sind die Rezeptoren auf Zelloberflächen, die für die Erkennung der ECM und die anschließende zelluläre Reaktion verantwortlich sind. Sie sind heterodimere Rezeptoren, die in zwei funktionelle Untereinheiten, α und β, unterteilt sind. Da die ECM-Moleküle unterschiedliche chemische Zusammensetzungen haben und miteinander interagieren, um spezifische strukturelle Muster zu bilden, reagieren Integrine auf die an sie gebundene ECM als Kombination der beiden Untereinheiten auf der Grundlage chemischer und physikalischer Hinweise. Während der Entwicklung exprimieren Neuronen eine große Anzahl von Integrinrezeptoren, um die Koordination erfolgreicher neuronaler Netzwerke zu unterstützen, deren Anzahl im erwachsenen Gehirn jedoch abnimmt. Sich entwickelnde Neuronen haben daher die Fähigkeit, auf mehreren verschiedenen ECM-Proteinen zu wachsen, je nachdem, welche charakteristischen Integrinrezeptoren vorhanden sind. Während des Zellwachstums wird das vordere Ende des Neurons als Wachstumskegel bezeichnet. Es handelt sich um eine amöboide Struktur mit Filopodien, die auf extrazelluläre Signale reagieren und versuchen, eine Zielzelle zu erreichen, um eine Synapse zu bilden. Die Wachstumskegel von Neuronen verfügen über eine große Anzahl von Integrinen, die je nach Reaktion auf Umweltfaktoren entweder ein Axonwachstum oder eine Hemmung bewirken können. Wenn ein Wachstumskegel einem Gradienten chemischer Reize in seiner Umgebung ausgesetzt ist, ragen die Filopodien als Reaktion auf die Polymerisation von Aktin heraus und sind je nach Standort unterschiedlichen Konzentrationen der chemischen Reize ausgesetzt. Die Filopodien, die einer höheren Konzentration des chemischen Wirkstoffs ausgesetzt sind, weisen eine höhere Anzahl von Integrin-Bindungen auf als diejenigen, die einer geringeren Konzentration des Wirkstoffs ausgesetzt sind. Auf der Grundlage von sekundären Botenstoffen polarisiert sich der Wachstumskegel dann als Reaktion auf die chemischen Reize, was zur Kontraktion der Zelle und zur Depolymerisation am hinteren Ende der Zelle führt. Wenn also ein ECM-Protein, das Neuronen anzieht, einem neuronalen Wachstumskegel präsentiert wird, binden sich die Integrine an das Protein und bewirken, dass das Axon in Richtung der höheren Konzentration des Proteins wächst.
Während der Entwicklung exprimieren Neuronen eine große Anzahl von Integrinrezeptoren, um die Koordination erfolgreicher neuronaler Netzwerke zu unterstützen, aber ihre Anzahl nimmt im erwachsenen Gehirn ab. Sich entwickelnde Neuronen haben daher die Fähigkeit, auf mehreren verschiedenen ECM-Proteinen zu wachsen, je nachdem, welche charakteristischen Integrinrezeptoren vorhanden sind. Während des Zellwachstums wird das vordere Ende des Neurons als Wachstumskegel bezeichnet. Es handelt sich um eine amöboide Struktur mit Filopodien, die auf extrazelluläre Signale reagieren und versuchen, eine Zielzelle zu erreichen, um eine Synapse zu bilden. Die Wachstumskegel von Neuronen verfügen über eine große Anzahl von Integrinen, die je nach Reaktion auf Umweltfaktoren entweder ein Axonwachstum oder eine Hemmung bewirken können. Wenn ein Wachstumskegel einem Gradienten chemischer Reize in seiner Umgebung ausgesetzt ist, ragen die Filopodien als Reaktion auf die Polymerisation von Aktin heraus und sind je nach Standort unterschiedlichen Konzentrationen der chemischen Reize ausgesetzt. Die Filopodien, die einer höheren Konzentration des chemischen Wirkstoffs ausgesetzt sind, weisen eine höhere Anzahl von Integrin-Bindungen auf als diejenigen, die einer geringeren Konzentration des Wirkstoffs ausgesetzt sind. Auf der Grundlage der sekundären Botenstoffe polarisiert sich der Wachstumskegel dann als Reaktion auf die chemischen Reize, was zur Kontraktion der Zelle und zur Depolymerisation am hinteren Ende der Zelle führt. Wenn also ein ECM-Protein, das Neuronen anzieht, einem neuronalen Wachstumskegel präsentiert wird, binden die Integrine an das Protein und veranlassen das Axon, in Richtung der höheren Konzentration des Proteins zu wachsen. Die ECM-Proteine im Gehirn bestehen hauptsächlich aus Kollagen, Laminin, Fibronectin, Vitronectin und Tenascin.
Abbildung 1 ECM-Proteine im Gehirn mit Integrin-Rezeptoren, betroffenen neuronalen Typen und induzierten Funktionen.