Das in dieser Studie verwendete pflanzliche Präparat DJT wurde unter GMP (Good Manufacturing Practices) hergestellt und von Sun Ten Pharmaceutical (Taiwan) bereitgestellt. Das Projekt wurde vollständig vom CCMP finanziert, um mögliche Toxizität oder unerwünschte Wirkungen von DJT zu ermitteln. Abgesehen von der Bereitstellung der DJT-Charge war Sun Ten Pharmaceutical nicht an der Förderung, dem Studiendesign oder der Überwachung der Teilnehmer beteiligt.
Zubereitung der Kräuter
Alle pflanzlichen Bestandteile von DJT wurden in einem großen computergesteuerten Kessel zubereitet, in dem ätherische Öle mit therapeutischem Wert gesammelt und in eine zweistöckige Hochvakuum-Trockenkammer gesprüht wurden. Die Wirkstoffe der Kräuter wurden in granulierte Verbindungen umgewandelt, die fünfmal konzentrierter waren als die rohen Kräuter. Diese granulierten Verbindungen wurden dann bei niedrigen Temperaturen vakuumgetrocknet, bevor sie in einen separaten sterilen Raum abgefüllt, etikettiert und versiegelt wurden. Zur Qualitätssicherung der Wirkstoffe in DJT wurde ein HPLC-Fingerprinting (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) eingesetzt, um die Substanzen im Endprodukt zu identifizieren. Es wurde ein von den CCMP-Vorschriften vorgeschriebenes Extraktionsverfahren durchgeführt, bei dem Wasser verwendet wurde, um AA-I aus den Wurzeln von Asarum heteropoides zu entfernen, eine nephrotoxische Substanz, die hauptsächlich in den Blättern und/oder oberirdischen Pflanzenteilen enthalten ist. Eine empfindlichere Methode, die Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC/MS/MS), wurde vom Bureau of Food and Drug Analysis des Gesundheitsministeriums vor der aktuellen Studie durchgeführt, um sicherzustellen, dass die AA-I-Konzentration nicht nachweisbar war. Jede Charge DJT wurde auch auf E. coli, Salmonellen (Bakterienzahl) und Schwermetalle getestet.
Rekrutierung von Probanden
Diese prospektive Folgestudie wurde von der National Taiwan University koordiniert, während die Teilnehmer über zwei Forschungskliniken im Norden Taiwans rekrutiert wurden: Zweigstelle für Chinesische Medizin und Zweigstelle Yangming des Taipeh City Hospital. Die Studie wurde vom Joint Institutional Review Board for Traditional Chinese Medicine of Taiwan genehmigt (JIRBTCM94-0426-01). Alle Teilnehmer gaben vor der Teilnahme an der Studie eine unterzeichnete und informierte Einwilligung.
Einschlusskriterien
Die Teilnehmer wurden zwischen April und Oktober 2005 durch Zeitungsanzeigen und Flugblätter in Kliniken und auf Gesundheitsmessen rekrutiert. Der Status der Kniearthrose wurde durch Röntgenaufnahmen bestätigt (leichte bis mittelschwere Osteophyten und/oder Gelenkspaltverengung). Qualifizierte Teilnehmer waren mindestens 18 Jahre alt, hatten eine symptomatische Arthrose in mindestens einem Knie und hatten innerhalb von zwei Wochen vor der Studie einen Arzt aufgesucht. Die Teilnehmer hatten drei Monate vor der Studie an keinen anderen medizinischen Studien teilgenommen. Die Teilnehmer mussten mindestens zwei Wochen vor dem ersten Screening für die Studie die Einnahme von Medikamenten, einschließlich konventioneller oder pflanzlicher Arthritispräparate, einstellen.
Ausschlusskriterien
Rheumatoide, entzündliche oder jede andere Art von Arthritis; Arthroskopie oder intraartikuläre Kortikosteroid-/Hyaluronsäure-Injektionen im vorangegangenen Monat; Anzeichen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung, definiert durch einen Wert von mindestens 1.5fache der oberen Referenzgrenze, unkontrollierter Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Anzeichen von Krebs.
Studienaufbau und -ablauf
Alle an der Studie beteiligten Krankenschwestern und -pfleger nahmen an einer standardisierten Schulung teil, um die Konsistenz zu gewährleisten und die GCP-Anforderungen (Good Clinical Practices) des Studienprotokolls zu erfüllen. Die Eignung der Teilnehmer wurde bei den ersten beiden Besuchen in der Klinik festgestellt. Nach dem ersten Screening-Besuch traten die Teilnehmer in eine Run-in-Phase ein, in der die Ausgangsdaten zu ihren Symptomen und ihrer Lebensqualität ermittelt wurden; jeder Teilnehmer unterzog sich außerdem einer Gesundheitsbeurteilung einschließlich eines vollständigen Blutbilds und biochemischer Funktionstests. Diese Daten wurden erhoben, um sicherzustellen, dass jeder Teilnehmer die Zulassungskriterien erfüllt, und um Personen auszusondern, die möglicherweise eine schlechte Compliance aufweisen. Nach der Einlaufphase erhielt jeder Teilnehmer eine ausreichende Menge DJT, um die Behandlung mit einer Dosis von 2,5 g zweimal täglich zu beginnen.
Anschließende Studienbesuche wurden für die erste, zweite und vierte Woche angesetzt, wobei bei jedem Besuch etwaige Kniesymptome und unerwünschte Ereignisse beurteilt wurden. Am Ende der Studie wurden die Teilnehmer einer weiteren körperlichen Untersuchung unterzogen, die auch Blutuntersuchungen umfasste. Die Teilnehmer wurden ein bis zwei Tage vor jedem Besuch telefonisch kontaktiert, um sie zur weiteren Mitarbeit zu bewegen. Während des gesamten Studienzeitraums wurden die übrig gebliebenen Packungen gezählt, um die Compliance der einzelnen Teilnehmer zu überwachen. Die Einnahme nicht-steroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs) wurde ebenfalls bei jedem Besuch erfasst.
Wirksamkeit/Verträglichkeit
Die primären Ergebnisparameter, die vor und während der vierwöchigen Intervention bewertet wurden, waren die Unterskalen Schmerz, Steifheit und körperliche Funktionsfähigkeit sowie die globale Schmerzbeurteilung anhand einer 100-mm-„visuellen Analogskala“ (VAS) des Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC)-Index. Das WOMAC-Formular in chinesischer Sprache haben wir direkt vom Autor erworben. Die Veränderungen der Lebensqualität wurden auch mit dem Fragebogen zur Lebensqualität der Weltgesundheitsorganisation – Kurzversion Taiwan (WHOQOL-BREF) bewertet. Die körperliche Konstitution jedes Probanden wurde auch mit Hilfe eines Fragebogens zur Identifizierung von Mustern (bian zheng“ in der chinesischen medizinischen Terminologie) kategorisiert, der auf den in Zhongyao Xinyao Linchuang Yanjiu Zhidao Yuanze (Leitlinien für die klinische Forschung mit neuen chinesischen Arzneimitteln) empfohlenen Kriterien basiert. Der Fragebogen bestand aus folgenden Kategorien: Häufigkeit von Schmerzen, Abneigung gegen Kälte und Schlaffheit des unteren Rückens und der Knie (jeweils bewertet als „gelegentlich oder weniger“, „häufig“ oder „so häufig, dass die Arbeit beeinträchtigt wird“) und Dauer der Steifheit („weniger als eine Stunde“ oder „mehr als eine Stunde“).
Der WOMAC-Index ist ein multidimensionales, krankheitsspezifisches, selbstverwaltetes Maß für den Gesundheitszustand. Er erhebt klinisch wichtige, patientenrelevante Symptome in den Bereichen Schmerz, Steifheit und körperliche Funktion bei Patienten mit Kniearthrose. Das Instrument umfasst 24 Fragen (fünf zu Schmerzen, zwei zu Steifheit und 17 zur körperlichen Funktion) und kann in weniger als fünf Minuten ausgefüllt werden. Es wurden Gewichtungen eingeführt, um die fünf Items zu den Schmerzen zu einem Gesamtsummenwert zu addieren, der in erster Linie die Schwere der Knieschmerzen bei verschiedenen täglichen Aktivitäten quantifiziert; dasselbe gilt für die Steifheit und die körperliche Funktionsfähigkeit. Die VAS-Version des WOMAC ist gültig, zuverlässig und ausreichend empfindlich für die Erkennung klinisch wichtiger Veränderungen des Gesundheitszustands nach einer Vielzahl von Interventionen. Die taiwanesische Version des WHOQOL-BREF umfasst vier Domänen (d. h. körperliche, psychologische, soziale und umweltbezogene) mit 24 Facetten sowie zwei nationale Items zur allgemeinen Lebensqualität und zum allgemeinen Gesundheitszustand, wobei höhere Punktzahlen eine bessere Lebensqualität anzeigen.
Sicherheitsbeurteilung
Routinemäßige hämatologische und biochemische Daten wurden zu Studienbeginn und in Woche 4 erhoben, einschließlich des kompletten Blutbildes und der Blutplättchen, der Serumwerte von Kreatinin, BUN, AST, ALT, Albumin/Globulin (A/G), Harnsäure und der Urinwerte von N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase und Retinolbindungsprotein. Eine Forschungsschwester überwachte außerdem aktiv alle unerwünschten Ereignisse und zeichnete alle unerwarteten Anzeichen, Symptome oder Gefühle während des Studienzeitraums auf.
Statistische Analyse
Unsere Analyse konzentrierte sich hauptsächlich auf Veränderungen im Drei-Domänen-Konstrukt der WOMAC-Bewertung (Schmerz, Steifheit und körperliche Funktion) zusammen mit den WHOQOL-Messungen. Die Behandlungseffekte wurden als Veränderungen der mittleren Unterschiede zwischen den Teilnehmern zwischen den bei jedem Besuch in den Wochen 1, 2 und 4 und bei Studienbeginn gemessenen Werten beschrieben. Getrennte lineare Regressionsmodelle wurden für die Antwortvariablen der differenzierten Scores auf den Subskalen Schmerz, Steifheit und körperliche Funktionsfähigkeit, der VAS-Schmerz und der WHOQOL-BREF-Domäne konstruiert.
Die erklärenden Variablen im endgültigen Regressionsmodell waren Geschlecht, Alter, Ausgangsschweregrad der Arthrose, die Interaktion zwischen Alter und Geschlecht, der BMI (in kg/m2), Abneigung gegen Kälte, Erschlaffung des unteren Rückens und der Knie und die Verwendung von NSAID-Hilfsmitteln. Um die Verbesserung über die drei Besuche hinweg zu untersuchen, wurden auch zwei Indikatorvariablen für die Besuche in Woche 2 und 4 in das Regressionsmodell aufgenommen. Die Koeffizienten der beiden Indikatorvariablen stellen die Unterschiede zwischen dem Durchschnittswert der gemessenen Werte für die Besuche in den Wochen 2 und 4 im Vergleich zu den Werten in Woche 1 dar. Es wurde angenommen, dass die Fehlerterme zwischen den drei wiederholten Messungen bei jedem Teilnehmer korreliert sind. Schließlich wurde jeder einzelne WOMAC-Punktwert auch separat untersucht, um alle WOMAC-Punkte zu identifizieren, die empfindlich auf die Behandlung mit DJT reagieren. Die Schätzungen der Koeffizienten und die Standardfehler der Schätzungen in den multiplen Regressionsmodellen mit korrelierten Fehlertermen wurden mit Hilfe der Funktion der verallgemeinerten kleinsten Quadrate des Pakets nlme Version 3.1-60 in der freien Statistiksoftware R Version 2.1.1 ermittelt.