Die größte Einschränkung dieser Studie ist wahrscheinlich die geringe Teilnehmerzahl. Allerdings war die Rekrutierung von Studienpatienten sehr schwierig, da Patienten mit makro- oder mikrovaskulären Komplikationen aus ethischen Gründen von dieser Studie ausgeschlossen werden mussten. Leider wurden die Medikamente nicht placebokontrolliert verabreicht. Diese Tatsache trägt zu den Schwächen dieser Studie bei. Eine weitere Einschränkung dieser Studie besteht darin, dass die Behandlungsdauer im Vergleich zu einer lebenslangen Therapie in der klinischen Praxis relativ kurz ist. Die Behandlungszeiträume mussten jedoch aus ethischen Gründen relativ kurz sein, da die internationalen Leitlinien Zielwerte für LDL-Cholesterin < 100 mg/dl bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und Dyslipoproteinämie propagieren. Diese Zielwerte wurden in jedem Behandlungszeitraum nur von einer Minderheit der Patienten erreicht.
Zusätzlich zu den erwarteten Veränderungen der Lipidkonzentrationen führte die Therapie mit Atorvastatin und Fenofibrat zu differentiellen Effekten auf verschiedene Adhäsionsmolekül-Plasmakonzentrationen bei diabetischer Dyslipoproteinämie. Die Konzentrationen von E-Selektin wurden unter der Atorvastatin- (-7 %, ns) und Fenofibrat-Therapie (-10 %, p < 0,05) gesenkt. Die Behandlung mit Atorvastatin senkte die VCAM-1-Konzentration um 4 % (p < 0,05), während die VCAM-1-Konzentration unter der Fenofibat-Therapie unverändert blieb (+1 %, ns). Die ICAM-1-Konzentrationen wurden durch keine der beiden Therapieformen beeinflusst. Beim Vergleich der Konzentrationen der Adhäsionsmoleküle vor und nach der Behandlung erwiesen sich diese Verringerungen jedoch als statistisch signifikant. Ein direkter Vergleich der Werte nach der Behandlung mit den einzelnen Arzneimitteln zeigte eine Tendenz zu einer stärkeren Senkung der E-Selektin-Werte unter Fenofibrat-Therapie und der VCAM-1-Werte unter Atorvastatin-Therapie, doch waren diese Senkungen statistisch nicht signifikant.
Zwei Studien, in denen größere Kohorten von Patienten mit Hypertriglyceridämie und niedrigem HDL-Cholesterinspiegel untersucht wurden, ergaben negative Korrelationen zwischen HDL-Cholesterin und Adhäsionsmolekülwerten. Die Ergebnisse waren jedoch nicht sehr schlüssig. In einer Studie wurde beobachtet, dass sinkende HDL-Cholesterinwerte mit steigenden VCAM-1- und ICAM-1-Werten, nicht aber mit E-Selektin-Werten assoziiert waren. In einer anderen Studie wurde hingegen kein Zusammenhang zwischen VCAM-1-Spiegeln in Patientengruppen mit hohem, mittlerem oder niedrigem HDL-Cholesterinspiegel festgestellt. Bei Personen mit einem HDL-Cholesterinspiegel (unter dem 10. Perzentil) wurde in dieser Studie ein Zusammenhang zwischen der HDL-Cholesterinkonzentration und ICAM-1 und E-Selektin, aber nicht mit VCAM-1 festgestellt. Die Ergebnisse des Interventionsteils der letztgenannten Studie stimmten teilweise mit unseren Erkenntnissen überein. In einer Gruppe von 20 nicht-diabetischen Patienten mit ähnlichem Lipidprofil (d. h. ähnlichen Triglycerid-, LDL- und HDL-Cholesterinkonzentrationen) führte die Fenofibrat-Therapie zu einem Rückgang der E-Selektin-Werte. Dieser Rückgang von E-Selektin stand in schwachem Zusammenhang mit dem beobachteten und bekannten Anstieg des HDL-Cholesterins unter Fibrattherapie. Möglicherweise bestand unsere Studiengruppe aus zu wenigen Patienten, um diesen schwachen Zusammenhang zu bestätigen. Allerdings scheinen auch andere, lipidunabhängige Mechanismen der Fibratwirkung plausibel zu sein: Fibrate wie Thiazolidindione (Insulinsensitizer) aktivieren das Peroxisom-Proliferator-Acitaved-Rezeptor (PPAR)-System. Die Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus mit Troglitazon führte zu einer Senkung der E-Selektin-Spiegel um 23 %. Eine gemeinsame Aktivierung des PPAR-Systems während einer Fibrat- und einer Glitazon-Therapie könnte also ähnliche Auswirkungen auf die E-Selektin-Konzentration erklären. Die Senkung des E-Selektin-Spiegels während einer Fibrat-Therapie könnte daher eine lipoproteinunabhängige, d. h. pleiotrope Wirkung der Fibrat-Therapie sein. Während der Troglitazon-Behandlung waren die niedrigeren E-Selektin-Werte jedoch mit einer geringeren oxidativen Anfälligkeit des LDL-Cholesterins verbunden. Da Fenofibrat eine Verschiebung in der Verteilung der LDL-Subtypen von kleinen, dichten LDL zu intermediär dichten LDL bewirkt, die weniger anfällig für Oxidation sind, könnte Fenofibrat über eine vorteilhafte Verschiebung in der Verteilung der LDL-Subtypen auch eine Verringerung des E-Selektins bewirkt haben.
Obwohl die Senkung des E-Selektin-Spiegels während der Behandlung mit Atorvastatin in unserer Studie nicht signifikant war, hat die Behandlung mit HMGCoA-Reduktase-Hemmern den E-Selektin-Spiegel bei hypercholesterinämischen Patienten und bei Patienten mit diabetischer Dyslipoproteinämie wirksam gesenkt. Die tiefgreifendere Wirkung auf die E-Selektin-Konzentration in diesen Studien könnte auf die stärkere Senkung des LDL-Cholesterins bzw. die längere Behandlungsdauer zurückzuführen sein. Auch hier ist es möglich, dass die Verringerung der E-Selektin-Konzentration unter einer HMGCoA-Hemmer-Therapie durch die Verringerung des kleinen, dichten LDL-Cholesterins vermittelt wird, da die absoluten Verringerungen des kleinen, dichten LDL-Cholesterins unter den Therapien mit Atorvastatin oder Fenofibrat ähnlich waren. Eine Vermittlung des E-Selektin-Spiegels durch kleines, dichtes LDL erscheint jedoch unwahrscheinlich, da es keine Korrelation zwischen den Ausgangswerten bzw. den relativen Senkungen des LDL-Cholesterins und des E-Selektin-Spiegels gab. Darüber hinaus konnte in anderen Studien kein Einfluss der Statintherapie auf die E-Selektin-Konzentrationen bei nichtdiabetischen Patienten mit Hyperlipoproteinämie nachgewiesen werden.
Während die ICAM-1-Konzentrationen in dieser Studie von keiner der beiden Formen der lipidsenkenden Therapie beeinflusst wurden, wurden die VCAM-1-Konzentrationen nur durch Atorvastatin reduziert. Diese Verringerung korrelierte mit der Senkung des LDL-Cholesterins (p < 0,05). Dieses Ergebnis steht im Einklang mit In-vitro-Studien, die eine verstärkte VCAM-1-Genexpression bei der Exposition von LDL in Endothelzellkulturen zeigten. Die VCAM-1-Reduktion während der Atorvastatin-Therapie bestätigt die Ergebnisse von Dalla Nora et al., die eine noch ausgeprägtere Reduktion der VCAM-1-Spiegel nach 12-monatiger Behandlung feststellten.
Die beobachteten Veränderungen der Adhäsionsmolekül-Konzentrationen können also entweder mit Lipidveränderungen, pleiotropen Effekten von Lipidsenkern oder einfach mit der Tatsache zusammenhängen, dass die Atherosklerose während der Lipidsenkungsbehandlung weniger aktiv ist. Veränderungen der Lipide könnten eine wichtige Rolle spielen, denn wir und andere haben beobachtet, dass einige, aber nicht alle Veränderungen der Adhäsionsmolekülkonzentrationen mit den Veränderungen der Konzentration und/oder der Lipidzusammensetzung korrelieren. Pleiotrope Effekte von Statinen, die an anderer Stelle ausführlich beschrieben wurden, erklären die lipidunabhängigen Wirkungen dieser Medikamente und beziehen sich auf Veränderungen der Thrombogenität, der Entzündung sowie der arteriellen Myozytenproliferation und -migration und der Endothelfunktion. Im Gegensatz zu den häufig diskutierten pleiotropen Wirkungen von HMGCoA-Reduktasehemmern ist über die pleiotropen Wirkungen von Fibraten weniger bekannt. Kürzlich wurde jedoch gezeigt, dass Fenofibrat die E-Selektin- und ICAM-1-Konzentrationen senkt und die Gefäßfunktion bei Patienten mit Hypertriglyceridämie verbessert. Es ist sehr wahrscheinlich, dass eine Verbesserung der Endothelfunktion auch zu Veränderungen in der Konzentration der Adhäsionsmoleküle führen wird. Schließlich können Veränderungen in der Adhäsionsmolekülkonzentration auf eine weniger aktive Atherosklerose hindeuten. Dies wird durch Studien gestützt, die darauf hinweisen, dass auch andere Ansätze (z. B. die ACE-Hemmer-Therapie) die Adhäsionsmolekül-Konzentration senken. Unsere Studie war nicht darauf ausgerichtet, die Mechanismen aufzuklären, die eine lipidsenkende Therapie mit Veränderungen der Adhäsionsmolekülkonzentration verbinden, aber es ist möglich, dass alle oben genannten Mechanismen zu den beobachteten Veränderungen der Plasmaspiegel von E-Selektin und VCAM-1 beitragen.
Auch wenn die genauen Mechanismen unklar bleiben, besteht kein Zweifel daran, dass Adhäsionsmoleküle bei der Atherosklerose klinisch wichtig sind. Die E-Selektin-Konzentrationen weisen auf eine endotheliale Aktivierung hin und sind bei Diabetikern im Vergleich zu Kontrollpersonen höher. Die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperlipoproteinämie kann durch eine lipidsenkende Therapie mit Statinen oder Fibraten verringert werden. Es ist möglich, dass die Verringerung der Atherosklerose in klinischen Studien zumindest teilweise auf die Verringerung der E-Selektin-Spiegel zurückzuführen ist. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde ein Zusammenhang zwischen VCAM-1 und der kardiovaskulären Mortalität bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Die Verringerung des kardiovaskulären Risikos während der Therapie mit HMGCoA-Reduktase-Hemmern könnte teilweise auf die Verringerung von VCAM-1 zurückzuführen sein.