Die Wirkung der kalten Ischämiezeit auf die verzögerte Transplantatfunktion und akute Abstoßung bei Nierentransplantation Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C

Abstract

Das Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkung der kalten Ischämiezeit (CIT) auf die verzögerte Transplantatfunktion (DGF) und die akute Abstoßung (AR) bei Empfängern von Nierentransplantaten verstorbener Spender zu untersuchen. Die Krankenakten von 111 Patienten, die sich zwischen November 1994 und Juli 2009 einer Nierentransplantation von verstorbenen Spendern unterzogen, wurden retrospektiv ausgewertet. DGF wurde bei 54 % der Patienten beobachtet, und die Prävalenz von AR im ersten Jahr nach der Transplantation betrug 9,9 %. Die Inzidenz der DGF war bei Patienten mit einer längeren CIT höher. Es gab keine Korrelation zwischen CIT und AR-Episoden. Ein höheres Körpergewicht von Empfängern und Spendern, eine frühere Bluttransfusion und ein höheres Alter des Spenders standen mit DGF in Zusammenhang. Patienten mit DGF hatten höhere Serumkreatininwerte im ersten, dritten und fünften Jahr. Es bestand eine negative Korrelation zwischen dem Körpergewicht des Empfängers und der Kreatinin-Clearance im ersten Jahr. Die CIT spielt als modifizierbarer Risikofaktor eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von DGF. Darüber hinaus besteht bei Spendern mit höherem Alter und höherem Körpergewicht sowie bei Empfängern mit höherem Körpergewicht und Bluttransfusionen in der Vergangenheit ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von DGF. Die Prävention von DGF kann dazu beitragen, die Transplantatfunktion im ersten, dritten und fünften Jahr zu verbessern und den Krankenhausaufenthalt zu verkürzen.

Wie wird dieser Artikel zitiert:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25:960-6

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Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014 ;25:960-6. Verfügbar unter: https://www.sjkdt.org/text.asp?2014/25/5/960/139865

Einleitung

Die Kaltischämiezeit (CIT) spielt eine entscheidende Rolle für den Erfolg der Nierentransplantation von verstorbenen Spendern. Akute Abstoßung (AR) und verzögerte Transplantatfunktion (DGF) sind zwei wichtige Faktoren, die in der frühen Posttransplantationsphase vermieden werden müssen. DGF ist definiert als die Notwendigkeit einer Dialyse innerhalb der ersten Woche nach der Transplantation. Die gemeldete Prävalenz der DGF schwankt zwischen 10 % und 40 % und wird sowohl von immunologischen als auch nicht-immunologischen Faktoren beeinflusst. Bei Empfängern mit DGF werden niedrigere Transplantatüberlebensraten und eine schlechtere Transplantatfunktion beobachtet.

AR ist definiert als ein Immunangriff gegen das Transplantat nach der Transplantation. Obwohl die Prävalenz von AR durch den Einsatz neuer Immunsuppressiva in den letzten zehn Jahren von 50 % auf 10-15 % zurückgegangen ist, stellt sie immer noch ein wichtiges Problem für die Transplantatfunktion in der Früh- und Spätphase dar.
Der Zusammenhang zwischen CIT und DGF wurde bereits früher nachgewiesen, aber die Beziehung zwischen CIT und AR ist noch umstritten. Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von CIT auf die DGF und AR nach einer Nierentransplantation verstorbener Spender zu untersuchen. Darüber hinaus haben wir die Auswirkungen von CIT, AR und DGF auf die Transplantatfunktion ein, drei und fünf Jahre nach der Transplantation untersucht, was diese Studie besonders wichtig macht.

Materialien und Methoden

Patientenauswahl
Von Oktober 1994 bis Juni 2009 wurden 188 Patienten im Izmir Tepecik Research Hospital, Türkei, einer Nierentransplantation von verstorbenen Spendern unterzogen. Ausgeschlossen wurden Multi-Organ-Transplantationen (n = 5), Folgetransplantationen (n = 6), Transplantationen von nicht herzschlagenden Spendern (n = 2), Patienten mit Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren (CNI) auf m-Tor-Inhibitoren (n = 24) und solche mit unzureichenden Daten (n = 40). Mithilfe dieser Ausschlusskriterien konnten wir uns auf eine homogene Kohorte konzentrieren. Insgesamt wurden 111 Empfänger und ihre Spenderkarten retrospektiv ausgewertet. Diese Studie wurde von der lokalen Ethikkommission des Tepecik Research Hospital genehmigt und gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt.
Organentnahme und Immunsuppression
Die Auswahl der Spender erfolgte durch das National Co-ordination System of Tissue and Organ Transplantation. Alle Nieren wurden von verstorbenen Spendern mit konventionellem Herzschlag entnommen, bei denen der Hirnstammtod diagnostiziert worden war. Für die Organentnahme wurde eine standardisierte chirurgische Technik angewandt, und als Konservierungsmethode wurde ausschließlich die Kaltlagerung verwendet. Die University of Wisconsin (UW)-Lösung war die einzige Konservierungsflüssigkeit, die während des gesamten Studienzeitraums verwendet wurde.
Obwohl es sich nicht um ein anerkanntes Protokoll handelt, wurde Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) im Allgemeinen bei Patienten mit >3 HLA-Fehlanpassungen, einem Spenderalter von >60 Jahren und einer CIT >24 h verwendet. Andere Patienten erhielten IL-2-Rezeptorblocker (Basiliximab oder Daclizumab) als Induktionstherapie. Somit wurde ATG bei 29 % der Patienten, IL-2-Rezeptorblocker bei 44,9 % und eine Kombination aus ATG und IL-2-Rezeptorblockern bei 26,1 % der Patienten als Induktionstherapie eingesetzt. Am ersten Tag der Transplantation wurden allen Empfängern hochdosierte Steroide (zwei Dosen von 250 mg) verabreicht. Die Prednisolondosis wurde schrittweise auf 5 mg täglich reduziert, und die meisten Patienten setzten Prednisolon am Ende des ersten Jahres ab. Zur Erhaltungstherapie wurden Anti-Metaboliten und Calcineurin-Inhibitoren (CNI) (Cyclosporin und Tacrolimus) eingesetzt. Die Zielblutspiegel von Cyclosporin und Tacrolimus betrugen 250-350 ng/ml bzw. 10-15 ng/ml in den ersten sechs Monaten nach der Transplantation und 100-175 ng/ml bzw. 6-10 ng/ml danach.

Empfänger- und Spenderdaten
Alter, Geschlecht, Gewicht, Body-Mass-Index (BMI), Anzahl der HLA-Fehlpaarungen, Dauer der Dialysebehandlung, DGF, AR, präoperative Hämoglobinwerte und Serumkreatininwerte im ersten, dritten und fünften Jahr sowie die Kreatinin-Clearance im ersten und fünften Jahr wurden analysiert. Alter, Geschlecht, Gewicht, HLA-Mismatch und CIT des Spenders wurden erfasst.
CIT
Sie wurde definiert als die Dauer zwischen dem Beginn der Kühllagerung und der Reperfusion des Transplantats. Die CIT wurde für die Analyse in die Gruppen 0-10 h, 10-20 h, 20-30 h und über 30 h eingeteilt.
DGF
DGF wurde definiert als die Notwendigkeit einer Dialyse innerhalb der ersten Woche nach der Transplantation.
AR
Allograft-Biopsie wurde durchgeführt, um die Abstoßungsepisoden zu bewerten. In diese Studie wurden nur biopsisch nachgewiesene Fälle aufgenommen. In unserer Klinik werden Protokollbiopsien routinemäßig im sechsten Monat nach der Transplantation durchgeführt (dies wurde 2004 eingeführt). Darüber hinaus wurde bei Verdacht auf Abstoßung eine diagnostische Biopsie durchgeführt. Die erste Option zur Behandlung der AR waren drei Boli mit 500 mg Methylprednisolon. ATG (1-1,5 mg/kg über 3-7 Tage) wurde zur Behandlung steroidresistenter Abstoßungen eingesetzt.
Kreatinin-Clearance im ersten und fünften Jahr
Die Kreatinin-Clearance wurde anhand von Alter, Geschlecht, Gewicht und Serumkreatininspiegel des Empfängers nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet.

Statistische Analyse

Die statistische Analyse wurde mit dem Softwareprogramm SPSS (v. 13 für Windows) durchgeführt. Der Chi-Quadrat-Test und der Student’s t-Test wurden für quantitative Variablen bzw. für kontinuierliche Variablen verwendet. Der Mann-Whitney-U-Test (zwei Stichproben) oder der Kruskal-Wallis-Test (mehr als zwei Stichproben) wurde für die Analyse von abnormal verteilten Variablen verwendet. Bei den logistischen Regressionsanalysen wurden die folgenden Kovariablen berücksichtigt: Alter des Empfängers und des Spenders, CIT, Anzahl der HLA-Mismatches, DGF (abwesend vs. vorhanden) und AR (abwesend vs. vorhanden). Quantitative Variablen sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Das Signifikanzniveau wird bei P <0,05 angenommen.

Ergebnisse

Das durchschnittliche Alter der Empfänger und Spender betrug 35,2 ± 12 bzw. 34 ± 18,7 Jahre. 65,7 % der Empfänger und 69,3 % der Spender waren männlich. Demografische Daten und transplantationsbezogene Variablen von Spendern und Empfängern sind in

Tabelle 1 zusammengefasst: Demografische Daten des Empfängers und des Spenders. Klicken Sie hier zur Ansicht

CIT
Die mittlere CIT betrug 14,6 ± 5,6 h (min 4,5 h; max 33 h). Die Verteilung der Patienten nach der CIT war wie folgt: <10 h (n = 23), 10-20 h (n = 65), 20-30 h (n = 14) und >30 h (n = 2). Die Zahl der Spender mit einer CIT von weniger als 20 Stunden betrug 88 (84,6 %). Die Zahl der Spender mit einer CIT von 10-20 Stunden betrug 65 (62,5 %).
Eine kürzere CIT war mit einer geringeren Inzidenz von DGF verbunden (P = 0,018). Bei Einteilung der CIT in Gruppen betrug die Prävalenz der DGF 47,8 %, 51,6 %, 73,3 % bzw. 100 % in den Gruppen mit einer CIT von 10 h, 10-20 h, 20-30 h und über 30 h. Obwohl die Inzidenz von DGF in der 20-30-h- und der über 30-h-CIT-Gruppe höher war, waren diese Zahlen statistisch nicht signifikant (P = 0,215).
Obwohl die Serumkreatininwerte höher und die Kreatinin-Clearance bei den Empfängern in der 20-30-h- und der über 30-h-CIT-Gruppe niedriger waren, waren sie statistisch nicht signifikant (P = 0,344, P = 0,187, P = 0.295, P = 0,731 und P = 0,606).

Tabelle 2: Die Auswirkung der kalten Ischämiezeit auf die verzögerte Transplantatfunktion und akute Abstoßungsepisoden. Klicken Sie hier zur Ansicht

Die Beziehung zwischen Krankenhausaufenthalt und CIT zeigte, dass bei Patienten mit längerer CIT ein längerer Krankenhausaufenthalt beobachtet wurde (P = 0,012). Der Krankenhausaufenthalt war insbesondere bei Patienten mit einer CIT von mehr als 20 Stunden länger (P = 0,014).
DGF
DGF wurde bei 54,8 % der Empfänger (n = 57) beobachtet, mit einer mittleren Dauer von 7,8 Tagen. Die mittlere CIT betrug 15,9 ± 6,2 Stunden und 13,3 ± 4,6 Stunden bei Patienten mit bzw. ohne DGF. Die Korrelation zwischen CIT und DGF war statistisch signifikant (P = 0,018).
Beim Vergleich von DGF und AR betrug die Inzidenz von AR in der DGF-positiven Gruppe 8,6 %, während sie in der DGF-negativen Gruppe 4,2 % betrug (P = 0,358). Ein höherer BMI des Empfängers, ein höheres Gewicht des Empfängers und des Spenders sowie Bluttransfusionen in der Vorgeschichte standen in Zusammenhang mit der Entwicklung einer DGF (P = 0,168, P = 0,01, P = 0,009 und P = 0,036). Die Inzidenz der DGF war bei den Spender- und Empfängerpaaren mit fortgeschrittenem Alter höher (P = 0,002 und P = 0,415). Es gab keine Korrelation mit der Anzahl der HLA-Mismatches und der präoperativen Kreatinin-Clearance des Empfängers (P = 0,172 und P = 0,234). Der Krankenhausaufenthalt betrug 19 ± 6 Tage bei Patienten mit und 13 ± 6 Tage bei Patienten ohne DGF (P = 0,001).
Die Serumkreatininwerte im ersten, dritten und fünften Jahr nach der Transplantation waren bei Patienten ohne DGF niedriger (P = 0,001, P = 0,001 und P = 0,014). Außerdem wurden bei Empfängern ohne DGF im ersten und fünften Jahr nach der Transplantation höhere Cretinin-Clearance-Werte festgestellt (P = 0,132, P = 0,290).

AR
Elf Empfänger (9,9 %) hatten innerhalb des ersten Jahres nach der Transplantation einen AR-Anfall. Nur ein Transplantatverlust wurde aufgrund von AR-Episoden beobachtet. Andere sprachen auf die Behandlung der AR an. CIT, Bluttransfusionen in der Vorgeschichte des Empfängers, Anzahl der HLA-Fehlpaarungen, Auswahl der Induktionstherapie, Alter von Empfänger und Spender, Gewicht von Empfänger und Spender, BMI des Empfängers (bewertet für die Daten von 52 Fällen) und auch komorbide Erkrankungen (Bluthochdruck: 12, Diabetes mellitus: 5, kardiovaskuläre Erkrankungen: 1, chronisch obstruktive Lungenerkrankung: 1, Hepatitis B: 2) hatten keinen Einfluss auf das Auftreten von AR. Außerdem stand die AR nicht im Zusammenhang mit der Kreatinin-Clearance nach einem und fünf Jahren sowie mit den Serumkreatininwerten nach einem, drei und fünf Jahren. Die Prävalenz von AR-Episoden war bei Patienten mit DGF höher, aber diese Daten waren statistisch nicht signifikant (P = 0,358). Es gab keinen nachweisbaren Unterschied in der Prävalenz von AR bei Empfängern, die mit IL-2Ra oder ATG als Induktionstherapie behandelt wurden (P >0,05).
Faktoren, die sich auf das Serumkreatinin und die Kreatinin-Clearance auswirken
Die mittlere Kreatinin-Clearance betrug im ersten und fünften Jahr 69 ± 21 mL/min/1,76 m 2 (min 19, max 133) bzw. 66 ± 21 mL/min/1,76 m 2 (min 22, max 138). Es wurde festgestellt, dass die Serumkreatininwerte im ersten, dritten und fünften Jahr nach der Transplantation signifikant von der DGF beeinflusst wurden (P = 0,001, P = 0,001 und P = 0,014). Ein höheres Alter des Spenders war mit einer niedrigeren Kreatinin-Clearance im ersten und fünften Jahr nach der Transplantation verbunden (P = 0,012 und P = 0,015). Es bestand eine negative Korrelation zwischen dem Gewicht des Empfängers und der Kreatinin-Clearance im ersten Jahr nach der Transplantation (P = 0,042). AR, CIT und DGF, BMI und Alter des Empfängers, Spendergewicht und Anämie hatten keinen Einfluss auf die Kreatinin-Clearance im ersten und fünften Jahr nach der Transplantation (P = 0,852, P = 0,346, P = 0,828, P = 0,287, P = 0,132, P = 0,290, P = 0,172, P = 0,522, P = 0,423, P = 0,759, P = 0,854 bzw. P = 0,156). Obwohl die Serumkreatininwerte bei Patienten mit einer CIT von 20-30 h und über 30 h höher waren, waren diese Korrelationen statistisch nicht signifikant (P = 0,344, P = 0,187, P = 0,295, P = 0,767, P = 0,740 und P = 0.568).

Abbildung 1: Die Auswirkung der akuten Abstoßung und der verzögerten Transplantatfunktion auf die Transplantatfunktion. Klicken Sie hier, um zu sehen

Abbildung 2. Die Auswirkung der kalten Ischämiezeit auf die Transplantatfunktion. Klicken Sie hier, um zu sehen

Diskussion

Verlängerte CIT ist ein Risikofaktor für DGF, AR und Transplantatverlust. In unserer Studie betrug die mittlere CIT 14,6 ± 5,5 Stunden. Für Nieren mit einer CIT von mehr als 37 Stunden wurde ein negativer Effekt auf die Transplantatfunktion nachgewiesen. Die Collaborative Transplant Study behauptet, dass eine CIT von weniger als 25 Stunden minimale Auswirkungen auf das Transplantatüberleben hat. Sie konnte jedoch keine Analyse vorlegen, um diese Daten zu verifizieren. Den Daten des United Network for Organ Sharing Registry (UNOS) zufolge hält die Wirkung der CIT über Jahre hinweg an, und zwar über eine durchschnittliche Dauer von etwa 20 Stunden hinaus. Als Spiegelbild unseres nationalen Status berichteten Haberal et al. über die Wirkung der CIT bei 133 Nierentransplantationen von Leichen. Sie war wie folgt: 28 % bei 0-23 h, 17,4 % bei 24-35 h, 15,6 % bei 36-47 h und 39 %, wenn die CIT länger als 48 h dauerte. In unserer Studie waren 84,7 % der Nieren einer CIT von weniger als 20 h ausgesetzt, während es nach den UNOS-Daten 49 % waren.
Die Inzidenz der DGF schwankt zwischen 10 % und 50 %. ,,,,, Nieren mit einer CIT von mehr als 24 Stunden waren mit einer Prävalenz von 60 % mit einem höheren Risiko für DGF verbunden. In unserer Studie betrug die Prävalenz der DGF 55 %.
Die mit der DGF assoziierten Risikofaktoren wurden in multizentrischen Studien analysiert, wobei folgende Faktoren ermittelt wurden: Spenderbezogen (Alter, Bluthochdruck, Serumkreatininspiegel, nicht herzschlagender Spender); Empfängerbezogen (HLA-Mismatch, männliches Geschlecht, Diabetes mellitus, schwere hämodynamische Probleme, frühere Transplantation) und CIT. Neuere Studien haben gezeigt, dass CIT der wichtigste Risikofaktor für das Auftreten von DGF ist. Zu den Faktoren, die mit der Entwicklung von DGF zusammenhängen, gehörten in unserer Analyse ein höheres Gewicht des Empfängers und des Spenders sowie ein höheres Alter des Spenders, wie auch von Moreira et al. berichtet. Wie van der Vliet et al. bereits berichteten, wurde in der vorliegenden Studie ein nachteiliger Effekt der DGF auf die Nierentransplantatfunktion festgestellt. Patienten mit DGF hatten höhere Serumkreatininwerte im ersten, dritten und fünften Jahr nach der Transplantation. Patienten mit DGF hatten eine längere Verweildauer im Krankenhaus.
In unserer Analyse gab es eine positive Korrelation zwischen einer längeren CIT und einer höheren Inzidenz von DGF; diese Auswirkungen wurden besonders deutlich bei Nieren mit einer CIT von 20-30 Stunden und länger als 30 Stunden beobachtet. Quroga et al. behaupteten, dass es einen bestimmten Schwellenwert für die CIT gibt, an den die Entwicklung von DGF gekoppelt ist, und dass das Risiko mit jeder zusätzlichen Stunde CIT steigt. Slahudeen et al. berichteten, dass die CIT der wichtigste Risikofaktor für das Transplantatüberleben war, verglichen mit dem Alter von Spender und Empfänger, der HLA-Fehlanpassung, dem PRA-Wert (Panel Reactive Antibody) und den AR-Episoden in den ersten sechs Monaten nach der Transplantation.

Der Zusammenhang zwischen AR und DGF ist nach wie vor umstritten. In einigen Studien wurde behauptet, dass es einen wichtigen Zusammenhang gibt, während andere das Gegenteil behaupteten. Während der DGF kann eine AR-Episode maskiert werden, und die Nierenfunktion ist möglicherweise kein guter Indikator. Wenn okkulte AR-Episoden nicht diagnostiziert und behandelt werden, können sich die Langzeitergebnisse verschlechtern. In unserer Studie war die Prävalenz von AR in der DGF-positiven Gruppe zwar höher, aber statistisch nicht signifikant, und eine negative Auswirkung von AR-Episoden auf die Transplantatfunktion konnte in dieser Studie nicht nachgewiesen werden.
In den letzten zehn Jahren ist die Prävalenz von AR durch den Einsatz neuerer immunsuppressiver Medikamente wie MMF, IL-2-Rezeptorblocker und CNI von 50 % auf 10-15 % zurückgegangen. In der vorliegenden Studie lag die Gesamtprävalenz der AR bei 9,9 %. Die Verwendung von IL-2-Rezeptorblockern oder ATG als Induktionstherapie zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit von AR. Diese Ergebnisse ähnelten den Ergebnissen einer von Webster et al. veröffentlichten Meta-Analyse.

Schlussfolgerung

CIT spielt als modifizierbarer Risikofaktor eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von DGF. Darüber hinaus sind Spender mit höherem Alter, höherem Körpergewicht und Empfänger mit höherem Körpergewicht sowie Bluttransfusionen in der Vergangenheit Faktoren, die das Risiko für die Entwicklung von DGF erhöhen können. Die Prävention von DGF kann dazu beitragen, die Transplantatfunktion im ersten, dritten und fünften Jahr nach der Transplantation zu verbessern und den Krankenhausaufenthalt zu verkürzen.
Interessenkonflikt
Alle Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Die Studie wurde ohne Zuschüsse oder finanzielle Unterstützung durchgeführt.

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